Nature 重磅：下一代基因藥的新鑰匙來了

摘要：3月11日，《自然》期刊上線一項基因編輯領域的關鍵研究。麻省總醫院布里格姆由 Connor Tou 博士與 Benjamin Kleinstiver 博士領銜的團隊，開發出名為 INSTALL 的大片段基因編輯技術，以環狀單鏈 DNA 繞開細胞免疫防御，成功在小鼠與人類細胞中完成長段 DNA 精準插入，為多種遺傳病的通用型治療開辟了全新路徑。

繞開免疫警報的 DNA “偷渡”

做基因插入的從業者都清楚，游離的雙鏈 DNA，就是細胞免疫警報的觸發器。 正常狀態下，DNA 只該待在細胞核內。一旦細胞質里出現游離的雙鏈 DNA，細胞會默認發生病毒入侵，立刻啟動免疫應答，后續的毒性問題也隨之而來。這也是多年來，大片段基因插入始終邁不過的坎 —— 想送進去的 DNA 序列越長，越容易被免疫系統盯上，副作用越難控制。 Kleinstiver 團隊的思路，說起來其實很直接：既然雙鏈 DNA 會觸發警報，那換一種分子形式不就好了？

從微生物身上借來的編輯邏輯

靈感來自一些天然能入侵宿主基因組的細菌與病毒。 這些微生物能把環狀單鏈 DNA，悄無聲息地插入宿主的雙鏈基因組。團隊的第一反應是，這套天然機制，能不能在人類細胞里復現？ 他們和基因組工程企業 Full Circles Therapeutics 合作，把長段 DNA 做成了環狀單鏈結構。結果和預想的一致，這種結構能順利穿過細胞質，全程沒觸發細胞的免疫監測。 還有個細節問題要解決：基因編輯酶只能識別雙鏈 DNA。團隊的辦法很巧妙，在單鏈環上焊接了一小段雙鏈核苷酸 —— 短到完全不會被免疫系統察覺，又剛好夠編輯酶錨定，完成后續的精準插入動作。 和目前常用的病毒載體比，這套技術的插入精度更高，遞送用的是脂質納米顆粒，不用改造病毒，也少了很多病毒載體帶來的潛在風險。

通用治療的想象，與現實的邊界

Kleinstiver 給我算了筆賬：如果這套技術能落地，不用再為 100 個突變開發 100 種不同的編輯工具，一種工具，就能覆蓋這 100 個突變對應的患者。 尤其是那些因大片段基因缺失導致的遺傳病，現有治療手段大多捉襟見肘。Verve Therapeutics 聯合創始人 Kiran Musunuru 告訴我，這類疾病，恰恰是基因替代療法最該發揮作用的地方，而 INSTALL 的出現，給這個方向踩了一腳油門。 就在 2 月底，FDA 剛公布了針對個體化定制基因療法的審批新路徑。Kleinstiver 團隊也在借著這條路徑，開發超罕見多系統平滑肌功能障礙綜合征的個體化療法。有意思的是，在他看來，如果 INSTALL 這類技術真的能獲批，很多個體化的調整都不再必要 —— 通用型治療，就能覆蓋絕大多數患者。 當然，誰都沒把話說滿。Musunuru 坦言，這項技術離真正用于人體治療，還有很長的路要走。更別說，從來就沒有什么能包打所有遺傳病的萬能方案。

坦白講，基因編輯領域從來不缺讓人眼前一亮的新技術。但能真正解決行業卡了多年的核心痛點，還能在動物模型里驗證可行性的，其實并不多。INSTALL 走出了扎實的第一步，至于它能不能真的叩開下一代基因藥的大門，還要等后續更多的實驗數據來給出答案。

參考來源：https://www.fiercebiotech.com/research/new-tool-large-scale-gene-editing-could-power-next-gen-genetic-medicines

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