Science丨膽固醇之外：利用免疫療法消減阻塞的動脈

編譯丨酶美

幾十年來，人類與心臟病的斗爭一直圍繞著一個頭號“反派”：膽固醇。我們被告知要通過飲食、運動和強大的藥物庫來管理血脂。但是，如果預防心臟病的關鍵不僅在于血液，而是在于動脈壁本身呢？

近日，Science發表了來自密蘇里華盛頓大學Kory J. Lavine團隊的研究：

Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy

健康的動脈細胞可能“變節”構建斑塊

在健康的動脈中，一種被稱為血管平滑肌細胞（VSMCs）的特化細胞像活體腳手架一樣，提供結構支持并維持血管的完整性。然而，在動脈粥樣硬化斑塊發展的環境中，這些細胞會發生劇烈的轉變。它們“變節”了，從被動的結構組件變成了主動的疾病驅動者。

研究人員將這些轉變后的細胞稱為“調節型”VSMCs。它們不再支持動脈壁，而是遷移到斑塊內部，直接助長斑塊的生長和不穩定性。通過對人類冠狀動脈進行的單細胞分析，科學家們鑒定出一種特定蛋白，它是這些細胞的獨特標志：成纖維細胞激活蛋白（FAP）。

至關重要的發現是，這些 FAP 陽性細胞不僅存在于病變動脈中，而且與冠心病（CAD）的遺傳風險因素密切相關，證實了它們在驅動疾病中的核心作用。FAP 蛋白就像這些流氓細胞表面的一面獨特旗幟，使其成為免疫療法精準攻擊的絕佳靶點。

在人體動脈內觀察到這些變節細胞

在實驗室中識別靶點是一回事，但在活體患者中確認其存在是開發新療法的關鍵一步。為了在人類疾病中找到這些 FAP 陽性細胞，研究人員求助于先進的醫學成像技術。

他們使用了一種特殊的 PET/CT 掃描，配合一種旨在特異性尋找并結合 FAP 蛋白的放射性示蹤劑68Ga-FAPi-46。掃描證實，在部分患者的動脈粥樣硬化斑塊中直接存在 FAP 陽性細胞。研究顯示，40% 的病變冠狀動脈顯示出清晰的局部信號，證明該靶點在人類疾病中確實存在且可被檢測。

這一發現是一個至關重要的概念驗證。它不僅證實了 FAP 靶點在人類冠心病中是可觸達的，還為未來使用無創影像識別這些潛在危險病變提供了可能。

抗癌技術被“跨界”用于對抗心臟病

明確了靶點后，研究團隊借鑒腫瘤學界的工具，開發了一種新穎的治療策略。他們創建了一種特殊分子，稱為雙特異性 T 細胞銜接系統（BiTE），這是一種尖端的免疫治療技術。這種特定的 BiTE 經過工程改造以“延長半衰期”，意味著它在體內存留時間更長，從而產生最大效應。

你可以把 BiTE 分子想象成一個擁有兩條不同手臂的微觀“媒人”：

• 一只手臂負責抓住流氓斑塊構建細胞表面的 FAP 蛋白。

• 另一只手臂則抓住 T 細胞（免疫系統的天然“殺手”細胞）。

BiTE 的工作是將殺傷性 T 細胞與斑塊構建細胞直接接觸，命令 T 細胞摧毀目標。這種通常用于對抗腫瘤的強大免疫調控技術，被應用于慢性心血管疾病，既出人意料又令人極其興奮，代表了醫學的新前沿。

治療方案可縮小斑塊并提高其穩定性

在動脈粥樣硬化小鼠模型的臨床前研究中，抗 FAP BiTE 療法取得了令人印象深刻的結果。該療法不僅阻止了疾病進展，還主動逆轉了疾病的關鍵特征：1) 減少斑塊： 與未受治療的對照組相比，接受抗 FAP BiTE 治療的小鼠動脈中的總斑塊負荷顯著降低。2) 增加穩定性： 除了縮小斑塊，該療法還對其進行了重塑，使其更安全。不穩定的斑塊就像一個裝滿炎癥物質的脆弱容器，一旦破裂，其內容物溢入血液會引發大規模血栓，瞬間阻塞動脈導致心肌梗死或中風。通過構建一個更強、富含膠原蛋白的“纖維帽”，這種療法本質上加固了容器。3) 定向消除： 療法精準運作，成功減少了斑塊內有害的 FAP 陽性細胞數量。

這項研究最重要的發現或許在于抗 FAP BiTE 療法實現這些積極結果的方式：斑塊的減少和穩定性的增加是在小鼠血漿膽固醇水平沒有發生任何顯著變化的情況下發生的。

這是心血管醫學的一次范式轉移。它展示了一種不依賴脂質的動脈粥樣硬化治療新策略。對于許多在服用強效降脂藥物后依然經歷斑塊進展和心血管事件的患者來說，這項研究提供了一個全新的攻擊角度——直接針對疾病本身的細胞機制。

這項研究為心血管健康領域的精準醫療新時代提供了強有力的概念驗證。通過識別驅動斑塊形成的特定“流氓”細胞，并重新利用先進的免疫療法來消除它們，科學家們開啟了一條完全獨立于膽固醇管理的治療路徑。這項工作將治療從全身性方法轉變為高度靶向的細胞特異性干預。這些發現為穩定甚至縮小危險斑塊提供了一種極具前景的新策略，有望預防災難性事件的發生。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！