重磅綜述！四川大學華西醫院何金汗/李艷萍團隊系統解碼器官纖維化：研究歷程、最新突破與未來方向

全球25%的人口、每年近5%的新發病率，但數十年間，美國FDA僅批準了兩種直接抗纖維化藥物……這組觸目驚心的數據，道出了器官纖維化這一“隱秘殺手”的嚴峻性。近日，四川大學華西醫院何金汗/李艷萍團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表一篇重磅綜述，系統梳理了這一領域的研究歷程、最新突破與未來方向，為破解這一難題帶來了新的系統性思考。

器官纖維化的病因與機制概述

失控的“疤痕”：從修復到毀滅的病理轉身

器官纖維化研究里程碑事件時間線

器官纖維化，本質上是組織損傷后修復反應的“失控”。正常情況下，適度的細胞外基質沉積是傷口愈合所必需的。然而，在慢性或反復損傷下，合成與降解的平衡被打破，過量的膠原蛋白等物質像失控的疤痕一樣不斷堆積，最終扭曲器官結構，導致肺、肝、心、腎等重要器官功能衰竭乃至死亡。常見的特發性肺纖維化、代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、多種心臟病和慢性腎病，其核心病理進程都指向纖維化。

長期以來，成纖維細胞和肌成纖維細胞被視為制造這份“疤痕”的罪魁禍首。然而，文章指出，纖維化絕非單一細胞的“獨角戲”，而是一場涉及眾多細胞類型的復雜“暗戰”。

超越成纖維細胞：一場復雜的細胞“合謀”

肺纖維化的機制與細胞相互作用

心臟纖維化的機制與細胞相互作用

前沿的單細胞多組學技術揭示，纖維化是一個跨越分子、細胞、微環境和器官水平的動態演變過程。除了成纖維細胞，上皮細胞、內皮細胞、免疫細胞（如巨噬細胞、T細胞）等都深度參與其中，它們通過復雜的信號交流，共同構建了一個促纖維化的微環境。

• 肺：受損的肺泡上皮細胞不僅自身發生“上皮-間質轉化”（EMT）變為基質產生細胞，還會分泌大量信號分子，持續激活周圍的成纖維細胞。內皮細胞的功能失調和“內皮-間質轉化”，同樣助推了纖維化進程。

• 心：心肌細胞在壓力負荷下，會釋放富含特定微小核糖核酸（miRNA）的外泌體，這些“信號包裹”可遠程調控成纖維細胞的活化狀態。衰老的心肌細胞和內皮細胞分泌的“衰老相關分泌表型”因子，更是持續煽風點火。

• 肝：除了公認的核心角色——肝星狀細胞（HSC）的活化，肝細胞損傷后釋放的多種信號以及肝血竇內皮細胞的毛細血管化，都是啟動和維持肝纖維化的關鍵環節。

• 腎：腎小管上皮細胞在持續損傷下發生衰老、死亡，釋放的損傷相關分子模式和代謝產物，會強烈招募并激活免疫細胞與成纖維細胞。

這場細胞暗戰的復雜性，解釋了為何過去針對單一靶點的療法屢屢受挫。文章強調，必須從系統層面整體理解纖維化的發病機制。

肝纖維化的機制與細胞相互作用

腎纖維化的機制與細胞相互作用

機制解碼：瞄準關鍵的信號“樞紐”

參與纖維化的關鍵信號通路示意圖

盡管細胞角色眾多，但它們之間的通訊依賴于一些共同的、保守的信號通路。這些通路成為干預的關鍵樞紐。

• TGF-β通路：仍是公認的纖維化總指揮官，通過SMAD依賴和非依賴途徑，驅動肌成纖維細胞轉化和細胞外基質過度產生。

• Wnt/β-連環蛋白通路：在多種器官纖維化中被異常激活，促進成纖維細胞活化和炎癥反應。

• Hippo/YAP通路：其下游效應因子YAP/TAZ的異常核轉位，是成纖維細胞活化和病理性修復的核心開關。

• JAK/STAT、PI3K/AKT等通路：在調控炎癥、細胞存活和代謝重組中發揮重要作用，與核心通路形成復雜交叉對話。

未來已來：新興策略點燃治愈希望

面對挑戰，科研與臨床轉化領域正在涌現出一系列充滿希望的新策略：

• 人工智能（AI）驅動新藥發現：文章提到，AI正極大加速抗纖維化藥物的篩選與設計進程。

• 細胞療法與前沿生物技術：使用嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法靶向治療心臟纖維化、利用骨髓間充質干細胞延緩肺纖維化等研究，展現了再生醫學的潛力。

• 精準干預與靶向遞送：基于單細胞和空間多組學技術，研究者能夠前所未有地精準識別器官內致病的關鍵細胞亞群及它們的空間定位。這為開發針對特定致病細胞亞群的精準療法奠定了基礎，同時也有助于保護具有修復功能的細胞亞群。

• 靶向細胞間對話：針對介導細胞間有害通訊的關鍵信號分子、代謝產物或細胞外囊泡進行阻斷，成為拆解纖維化微環境的新思路。

從歷史性的病理解剖描述，到如今單細胞精度下的機制解碼，對于纖維化的認識正在經歷一場革命。跨器官多組學整合、細胞療法、人工智能等技術的融合，正共同推動抗纖維化治療進入一個全新的、更有希望的階段。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02532-0

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