Mol Cell丨生物素-FBXW7突破谷氨酰胺依賴

撰文 | 染色體

谷氨酰胺是血漿中含量最豐富的氨基酸，廣泛參與蛋白質合成、TCA循環、ATP生成及氮代謝，對于細胞能量供應和生物合成至關重要【1】。然而，不同組織和營養條件下，谷氨酰胺在細胞代謝中的具體作用仍未完全明確。

近日 ，來自瑞士洛桑大學生物與醫學院免疫生物學系的 Alexis A. Jourdain 在 Molecular Cell 期刊發表題為 Functional nutrient-genetic profiling reveals that biotin and FBXW7 are essential to bypass glutamine addiction （功能性營養-基因篩選揭示生物素和FBXW7是繞過谷氨酰胺依賴的關鍵因素）的文章。 研究表明，維生素生物素通過激活丙酮酸羧化酶（PC）促進代謝補充反應，使細胞能夠繞過谷氨酰胺依賴；同時，腫瘤抑制因子FBXW7通過抑制c-MYC及其轉錄抑制復合體對PC的抑制，維持PC表達并支持丙酮酸補碳代謝。該研究揭示了維持代謝靈活性、避免谷氨酰胺依賴的核心分子機制，并為FBXW7突變相關癌癥的代謝干預提供了重要依據。

谷氨酰胺雖通常被認為是非必需氨基酸，但高增殖哺乳動物細胞可能依賴外源谷氨酰胺，形成“谷氨酰胺依賴”，這種現象在某些癌癥中尤為顯著，并與c-MYC調控密切相關【2】。不同腫瘤類型對谷氨酰胺的消耗差異明顯，使其依賴機制更為復雜【3】。已有研究顯示，丙酮酸羧化、蘋果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）及天冬酰胺合成等代謝途徑可支持谷氨酰胺缺乏下的增殖，而脯氨酸合成等途徑在缺谷氨酰胺時可能產生不利影響【4】。然而，目前缺乏對谷氨酰胺受限條件下細胞生存所依賴的營養素和全局代謝網絡的系統性理解。

谷氨酰胺依賴的代謝機制與關鍵調控因子

研究通過系統分析揭示了谷氨酰胺依賴的分子基礎。在人類K562細胞中，代謝追蹤顯示谷氨酰胺碳參與大部分氨基酸和TCA循環中間產物，而氮貢獻相對有限，提示谷氨酰胺依賴主要源于碳供需。谷氨酰胺缺乏會導致TCA循環中間產物及關鍵氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺）顯著下降，但添加丙酮酸可通過補碳途徑（anaplerosis）恢復這些代謝物水平并促進增殖，這一效應在多種細胞類型中均適用。大規模營養與全基因組 CRISPR篩選進一步揭示了谷氨酰胺依賴的關鍵基因和通路，包括丙酮酸羧化酶、MAS、天冬酰胺合成（ASNS）、整合應激反應（ISR）、谷氨酸外排系統Xc ? 、自噬及泛素化相關通路。篩選還發現新的關鍵因子，如生物素代謝相關基因（SLC5A6、HLCS）以及腫瘤抑制因子FBXW7。機制研究顯示，FBXW7通過維持PC表達和線粒體補碳途徑，在谷氨酰胺受限環境中支持細胞增殖。此外，抑制細胞質MAS的部分組分（如GOT1、MDH1）反而有利于谷氨酰胺缺乏條件下的增殖，說明細胞質天冬氨酸對于蛋 白質、核苷酸及天冬酰胺的合成至關重要。整體結果構建了一個統一模型：谷氨酰胺受限細胞依賴丙酮酸進入線粒體轉化為草酰乙酸，通過MAS合成線粒體天冬氨酸并輸送至細胞質，同時整合ISR、谷氨酸外排、生物素代謝及FBXW7調控，從而維持增殖與代謝靈活性。

FBXW7與生物素調控谷氨酰胺依賴的機制

研究發現，生物素通過促進PC生物素化支持谷氨酰胺缺乏條件下的細胞增殖。CRISPR-Cas9和營養篩選顯示，生物素轉運蛋白（SLC5A6）和連接酶（HLCS）必不可少，而PC是四類生物素依賴羧化酶中唯一對谷氨酰胺缺乏增殖必需的酶。K1144位點的PC生物素化缺失突變（K1144R）無法支持細胞增殖，說明PC生物素化是繞過谷氨酰胺依賴的關鍵步驟。腫瘤抑制因子FBXW7在谷氨酰胺缺乏條件下同樣至關重要。FBXW7缺失細胞即使補充丙酮酸，也表現出增殖受損，原因在于線粒體丙酮酸補碳受阻。蛋白質組和轉錄分析顯示，FBXW7缺失導致PC mRNA及蛋白顯著下降，而過表達PC可完全恢復FBXW7缺失細胞的增殖，表明FBXW7通過維持PC表達支持谷氨酰胺受限下的生長。進一步機制分析顯示，FBXW7通過抑制c-MYC積累，阻止MNT和SIN3A等轉錄抑制因子在PC啟動子招募組蛋白去乙酰化酶（HDACs），維持H3K27乙酰化和PC轉錄。FBXW7缺失或c-MYC升高會增強抑制因子招募，降低PC表達，削弱丙酮酸補碳，導致谷氨酰胺依賴。臨床相關性研究顯示，癌癥患者常見的FBXW7結構域突變（如R465C、R505C、R479Q）可穩定c-MYC、降低PC表達，并抑制谷氨酰胺缺乏條件下的增殖，這與FBXW7缺失的表型一致，揭示了FBXW7突變與谷氨酰胺依賴的直接關聯。

綜上所述，該研究 揭示細胞可通過生物素激活PC支持缺谷氨酰胺條件下的增殖，而FBXW7通過抑制c-MYC及其轉錄抑制復合體在PC啟動子阻止HDAC招募，維持PC表達和代謝靈活性，從而調控谷氨酰胺依賴。這一發現明確了生物素PC修飾和FBXW7-MYC-MNT-SIN3A軸在谷氨酰胺依賴中的核心作用，為癌癥代謝干預提供了潛在靶點。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.02.002

制版人： 十一

參考文獻

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