CLDN6 ADC賽道全景解析：巨頭退場、國產突圍

繼CLDN18.2之后，CLDN6” 憑借“胚胎期表達、成年靜默、腫瘤高富集”的黃金屬性，成為實體瘤ADC最受關注的新賽道。近期第一三共終止DS9606、海外挺進II期、國內多企入局，“ 原本溫和的賽道突然進入卡位關鍵期 ”。

在深入解析全球競爭格局前，我們先搞懂：CLDN6到底是什么？為何能成為藥企爭相布局的“潛力靶點”？

一、CLDN6背景解析：從分子結構到成藥邏輯，讀懂黃金靶點的核心價值

CLDN6，全稱緊密連接蛋白6（Claudin 6），是緊密連接蛋白（Claudins，CLDNs）家族的重要成員——該家族 的 核心功能是構成細胞間的緊密連接，維持上皮細胞和內皮細胞的屏障完整性與極性，調控物質的跨細胞轉運。

1. 分子結構與核心功能

人的CLDN6基因位于染色體16p13.3上，包含四個跨膜結構域，兩個胞外結構域（ECL1和ECL2） 及 兩個胞質末端（N端和C端）。其中，ECL1區是其核心功能區域，可在細胞間交叉形成離子選擇性孔，而C末端的PDZ結合序列能與細胞內骨架蛋白（如ZO-1、ZO-2）結合，穩定緊密連接結構。在生理功能上，CLDN6不僅參與新生兒腎近端小管的氯離子滲透調節、內耳淋巴囊上皮的離子轉運，還對肺上皮屏障維持、早產時表皮滲透屏障形成至關重要；與其他CLDN家族成員不同，它還能激活細胞粘附信號、調節核受體活性，其表達受轉錄因子、DNA甲基化等多種機制調控。

圖1 Claudin蛋白的示意圖。Claudin具有四個跨膜結構。ECL1和ECL2是單克隆抗體和CPE的結合位點。CPE：產氣莢膜桿菌腸毒素；ECL：胞外環。

2. 表達特征：腫瘤特異性是核心優勢

CLDN6的最大亮點的是 “嚴格的發育限制性表達” ：它在 健康成人組織中，CLDN6幾乎不表達或表達水平極低 ，這一特性從根源上降低了靶向藥物的脫靶毒性風險，成為其作為腫瘤治療靶點的核心前提。 而 在多種實體腫瘤中，CLDN6因表觀遺傳失調出現異常高表達，尤其在卵巢癌、睪丸癌、子宮內膜癌中表達率顯著升高，同時在肺癌、胃癌、胰腺癌等癌種中也有一定比例的表達，且其高表達往往與腫瘤惡性程度升高、患者預后變差相關，是腫瘤進展的重要驅動因素之一。

圖2 CLDN6在不同癌癥中的RNA表達分布（來源：THE HUMAN PROTEIN ATLANS）

3. 成藥邏輯：為何成為ADC的理想靶點？

CLDN6能成為ADC賽道的“潛力股”，核心在于其天然適配ADC的治療機制，同時具備多維度成藥優勢：

靶向性強：成人正常組織幾乎不表達，脫靶毒性風險低，無需擔憂對正常器官的損傷，安全性更具保障；

易被識別：胞外結構域（ECL1、ECL2）暴露于細胞表面，便于ADC藥物的抗體部分精準結合，無需穿透細胞膜即可發揮作用；

適應癥廣泛：覆蓋卵巢癌、睪丸癌、肺癌等多個高發病率實體瘤，未被滿足的臨床需求巨大；

多平臺適配：除了ADC，還可用于雙抗、CAR-T、mRNA疫苗等多種治療形式，成藥性已被多項臨床研究驗證（如BioNTech的CLDN6 CAR-T聯合mRNA疫苗療法已展現積極療效）。

值得注意的是，CLDN6與同家族的“明星靶點”CLDN18.2雖同屬緊密連接蛋白，但表達譜差異顯著：CLDN18.2主要在胃癌、胃食管結合部腺癌等消化系統腫瘤中高表達，而CLDN6更聚焦于卵巢癌、睪丸癌等生殖系統及肺部腫瘤，二者形成互補，共同拓展了CLDN家族的腫瘤治療邊界。

二、巨頭調整：第一三共停 DS9606 ，不是靶點不行，是戰略取舍

第一三共已正式宣布：終止CLDN6 ADC項目DS9606，同步推進CD37靶點ADC DS3790臨床。這一動作并非否定CLDN6價值，而是企業管線戰略的主動取舍。

終止原因 ：管線優先級調整，第一三共將研發資源聚焦于市場潛力更大、更契合自身核心平臺的管線（如HER2 ADC后續布局），并非DS9606臨床失敗；

前期表現 ：I期臨床中，DS9606已展現出初步臨床活性與良好安全性，成功驗證了CLDN6靶點的可成藥性，以及其mPBD載荷平臺的可行性；

行業信號 ：巨頭退出直接為賽道騰出發展空位，減少了頭部競爭壓力，國內創新藥企迎來“彎道超車”的黃金窗口。

圖3 第一三共停止DS9606管線

三、全球CLDN6 ADC在研案例

1. TORL-1-23（Ixotatug vedotin）｜TORL Biotherapeutics（美國）

進度：全球進度最快，已正式啟動卵巢癌適應癥臨床II期研究，同時在推進非小細胞肺癌、睪丸癌等適應癥的I期擴展研究；

藥物設計：采用抗CLDN6人源化單克隆抗體，偶聯微管抑制劑MMAE（vedotin載荷），連接子為可裂解型，DAR值控制在4左右，兼顧療效與安全性；

臨床數據：I期臨床中，卵巢癌患者客觀緩解率（ORR）達45%，其中部分緩解（PR）率35%、完全緩解（CR）率10%，緩解持續時間（DOR）平均超6個月，且未出現嚴重脫靶毒性，安全性表現優異；

亮點與定位：全球首個進入II期的CLDN6 ADC，是當前賽道的“標桿品種”，其II期數據將直接影響行業對CLDN6靶點的價值判斷，也是后續競品的核心對標對象。

圖 4 TORL-1-23 在2024 EMSO 大會部分數據展示

2. DS-9606｜第一三共（日本，已終止）

進度：已完成I期臨床中期分析，2026年初正式宣布終止內部研發，未推進至II期；

藥物設計：采用第一三共自研mPBD（多聚苯并二惡嗪）載荷，這是一種新型DNA損傷劑，毒性低于傳統化療藥物，連接子為不可裂解型，靶向CLDN6胞外結構域ECL1；

前期數據：I期共納入28例CLDN6陽性晚期實體瘤患者（以卵巢癌、睪丸癌為主），客觀緩解率達32%，疾病控制率（DCR）68%，未出現劑量限制性毒性（DLT），安全性符合預期；

終止意義：并非靶點或藥物本身存在問題，而是第一三共基于全球管線布局的戰略取舍，其I期數據進一步印證了CLDN6的可成藥性，為后續玩家提供了重要的臨床參考。

圖5 DS-9606 在2024 EMSO 大會部分數據展示

3. SHR-7782 ｜恒瑞醫藥（中國）

進度：2025年8月獲得國家藥監局臨床試驗批準，目前處于臨床I期階段，正在招募晚期實體瘤患者，評估藥物的安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性；

藥物設計：恒瑞自主研發的CLDN6/9雙靶點ADC，采用人源化雙特異性抗體，偶聯拓撲異構酶I抑制劑載荷，可同時識別CLDN6和CLDN9兩種緊密連接蛋白；

亮點與優勢：差異化雙靶點布局，CLDN9在部分CLDN6低表達腫瘤中仍有高表達，雙靶點設計可擴大腫瘤覆蓋范圍，同時進一步提升腫瘤選擇性，降低脫靶毒性，解決單一靶點ADC可能存在的耐藥問題；

定位：國內CLDN6 ADC第一梯隊品種，依托恒瑞在ADC領域的研發積累和臨床推進能力，有望實現快速突破，搶占國內市場先機。

4. QLS5132｜齊魯制藥（中國）

進度：國內首款獲批臨床的CLDN6 ADC，2025年4月獲得國家藥監局臨床試驗批準，同時已獲得美國FDA臨床試驗批準，目前處于臨床I期階段，同步推進中美臨床研究[6]；

藥物設計：采用自研拓撲異構酶I抑制劑載荷，連接子為可裂解型，DAR值達8，抗體部分對CLDN6具有高特異性和高親和力，可精準結合腫瘤細胞表面的CLDN6；

核心優勢：臨床前數據顯示，QLS5132在動物模型中的藥效優于同類對標產品，尤其在FRα ADC耐藥動物模型中，仍能獲得持久的腫瘤應答，且在食蟹猴毒理研究中，安全性顯著優于對標品，治療窗口更寬；

定位：國產CLDN6 ADC的“先行者”，填補了國內該靶點創新藥研發空白，其差異化載荷設計有望在耐藥人群中實現突破，競爭優勢突出。

圖5 QLS5132啟動I期臨床 （ 圖片來源：醫藥 魔方）

5. PLB-002｜普樂百康（中國）

進度：采用中美雙報策略，目前已在中美兩國同步開展臨床I期研究，主要針對非小細胞肺癌患者，同時探索卵巢癌、睪丸癌等適應癥；

藥物設計：最大亮點是搭載艾立布林載荷——艾立布林是一種微管動力學抑制劑，已獲批用于乳腺癌治療，具有明確的抗腫瘤活性，與CLDN6抗體偶聯后，可實現“ 靶向遞送+強效殺傷 ”的雙重效果，同時降低艾立布林的全身毒性；

臨床探索：聚焦非小細胞肺癌這一高發病率癌種，區別于其他競品主要布局卵巢癌的策略，形成細分領域差異化優勢；臨床前數據顯示，PLB-002對CLDN6陽性非小細胞肺癌細胞具有強效殺傷作用，且對化療耐藥的腫瘤模型仍有效；

定位：肺癌細分領域CLDN6 ADC的領先布局者，依托艾立布林載荷的已知安全性和有效性，有望快速推進臨床， 目前已經完成首例患者給藥 。

圖6 PLB-002 最近研發進展（圖片來源： 普樂百康 官網）

6. BGB-B455 ｜百濟神州（中國）

進度：2025年5月在國內啟動I期首次人體臨床研究，目前正在招募CLDN6陽性晚期或轉移性實體瘤患者，評估藥物的安全性、耐受性、藥代動力學及初步抗腫瘤活性；

藥物設計：BGB-B455是一種雙特異性抗體（BsAbs）， 靶向 CLDN6 及CD3 ，偶聯新型細胞毒性載荷，連接子為可裂解型，優化了藥物的藥代動力學特征，提升了 腫瘤組織的藥物富集量；

亮點與布局：作為國際化大藥企，百濟神州將BGB-B455定位為重點儲備靶點，采用“泛實體瘤”布局策略，覆蓋卵巢癌、睪丸癌、肺癌、胃癌等多個CLDN6高表達癌種，同時依托其全球臨床研發網絡，有望實現國內外同步推進；

定位：國內CLDN6 ADC賽道的“有力競爭者”，憑借百濟的國際化研發和商業化能力，有望在全球市場與海外競品展開競爭。

圖7 BGB-B455最近研發進展

8. AT03-65｜泰誠思生物（Axcynsis）

進度 ：已獲美國 FDA IND 批準，國內 NMPA 臨床申請已受理（CXSL2501085）， 全球多中心 I 期臨床正在推進 ，是泰誠思首個進入臨床階段的創新 ADC 管線。

藥物設計 ：靶向 CLDN6 的重組人源化單抗，偶聯公司專有 AxcynDOT?新型載荷（基于曲貝替定修飾TCS312），DAR4定點偶聯。與曲貝替定相比，改善了毒性和代謝特征， 具備差異化作用機制與廣譜抗腫瘤活性；抗體經工程化優化，對 CLDN6 親和力高、特異性強，結合后可被腫瘤細胞內吞釋放載荷。

亮點與布局：聚焦 晚期 / 復發 / 轉移性 CLDN6 陽性實體瘤 ，覆蓋卵巢癌、肺癌、睪丸癌等高發癌種，針對標準治療失敗或無標準方案人群。

定位 ：國內少數 中美雙報 的 CLDN6 ADC，憑借新型載荷與旁觀者效應形成差異化，是賽道里不可忽視的新銳力量。

9. 其他臨床階段選手（非ADC類）

安進AMG794（CLDN6/CD3雙抗）：已終止研發，核心原因是臨床I期數據未達到預期，未展現出足夠的抗腫瘤活性，提示雙抗技術路線在CLDN6靶點的應用仍需優化；

安斯泰來ASP1650（CLDN6單抗）：已終止II期臨床，臨床結果未達預期，未顯示出具有臨床意義的單藥活性，印證了CLDN6靶點更適合ADC、雙抗聯合治療等策略，而非單藥治療；

羅氏CLDN6三抗：已終止研發，具體原因未公開，推測與管線優先級調整、臨床前數據未達預期相關，進一步說明CLDN6賽道雖潛力巨大，但技術路線選擇至關重要。

真正還在臨床推進的CLDN6 ADC不到5款，賽道整體仍處于早期階段，競爭溫和，且國內企業與海外企業的進度差距較小，存在全球同步上市的機會。

圖片來源 ：丁香園insight

四、CLDN6為什么還是“黃金靶點”？

• 正常組織幾乎不表達， 脫靶毒性極低 ，安全性優勢顯著，降低了藥物研發的風險；

• 在卵巢癌、睪丸癌、肺癌、胃癌等實體瘤中 高表達 ，覆蓋多類高需求癌種，未被 滿足的臨床需求巨大；

• 適配ADC、雙抗、CAR-T等多種技術平臺，成藥潛力已被第一三共、TORL等企業的臨床數據驗證，后續發展空間廣闊。

第一三共的退出，是商業選擇，不是靶點證偽——其DS9606在I期已展現初步活性，恰恰印證了CLDN6的可成藥性，而巨頭的離場，反而為國內創新藥企騰出了更多發展空間，降低了市場競爭壓力。

五、賽道走向：未來1–2年是價值兌現期

海外領跑，國產緊追：TORL的II期數據將成為賽道“風向標”，國內恒瑞、齊魯、百濟等企業進度差距可追，通過差異化布局（雙靶點、新載荷、細分癌種），有望實現全球同步上市甚至彎道超車；

雙靶點、新載荷、肺癌/卵巢癌是三大突圍方向：雙靶點可提升腫瘤選擇性和覆蓋范圍，新載荷可增強療效、擴大治療窗口，而卵巢癌、肺癌等癌種未滿足需求高，是率先實現臨床突破的主戰場；

無巨頭碾壓，國產機會凸顯：目前賽道內無絕對領跑的巨頭產品，國內企業無需面對強大的頭部競爭壓力，更容易通過差異化優勢搶占市場頭部地位，實現國產替代。

隨著TORL II期數據讀出、恒瑞/齊魯/普樂百康等I期數據逐步披露， CLDN6很快會迎來“下一個CLDN18.2”式的爆發 ，成為實體瘤治療領域的新爆款靶點。

參考文獻：

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有濟醫藥。有濟醫藥助力泰誠思生物創新 ADC 藥物獲得 FDA 臨床許可. 2026-01-30.

三一創新。項目新聞｜中國 ADC 新銳：CLDN6 獲準開展美國臨床. 2025-01-17.

泰誠思生物。靶向 CLDN6 的抗原結合蛋白和其用途。中國專利：CN202480025879.7

泰誠思生物。新型海鞘素衍生物、其制備方法及用途、抗體藥物偶聯物及其應用。中國專利：CN202411065010.3

第一三共投資者關系公告. DS9606 研發終止及管線調整公告. 2025

TORL Biotherapeutics. Ixotatug vedotin (TORL-1-23) Phase 2 clinical trial initiation announcement. 2025

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