噴一噴，改善嗅覺和情緒？干細胞為早期帕金森病帶來“逆轉”新策略

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本文重點摘要

近期，針對帕金森病早期干預的研究取得重要進展，根據最新文獻報道：

（1）鼻腔遞送人臍帶間充質干細胞（hUC-MSCs） 能夠有效改善帕金森病小鼠模型的早期非運動癥狀，包括抑郁樣行為和嗅覺功能障礙，同時減少腦內病理性蛋白聚集體的積累。

（2）機制研究表明，hUC-MSCs通過調節自噬相關通路發揮神經保護作用，通過增加LC3B-II蛋白水平并恢復LAMP2A表達，修復早期帕金森病模型中受損的自噬流，從而延緩疾病進展。

（3）研究成功模擬了帕金森病前驅期：在黑質多巴胺能神經元開始丟失但運動癥狀尚未顯現的階段，鼻腔遞送hUC-MSCs能夠逆轉這些早期病理改變，為帕金森病的早期干預提供了全新策略。

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本期撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

帕金森病，這個被稱為“不死的癌癥”的神經系統退行性疾病，正困擾著全球超過600萬人的生活。

在中國，65歲以上人群的患病率高達1.7%，并且隨著人口老齡化加劇，這一數字仍在攀升。

手部震顫、肌肉僵硬、行動遲緩……這些人們熟知的運動癥狀，往往在疾病晚期才被重視。而在此之前數年至數十年，患者可能早已被嗅覺減退、抑郁、便秘等非運動癥狀困擾。

最新研究發現[1]：間充質干細胞通過鼻腔滴入的方式，不僅能改善帕金森病模型的運動癥狀，更重要的是，能夠在疾病早期逆轉非運動癥狀，為帕金森病治療帶來了全新的思路。

突破血腦屏障，鼻腔給藥開辟新通路

治療大腦疾病的最大障礙是什么？答案是血腦屏障。這個精密的防御系統能夠阻擋90%以上的藥物進入大腦，使得傳統藥物難以在中樞神經系統達到有效濃度。

近年來，多項研究證實，鼻腔給藥是繞過血腦屏障的“黃金通道” 。研究表明[1-2]，通過鼻內給予臍帶間充質干細胞及外泌體，可以沿嗅神經通路直接進入大腦，避免了全身給藥帶來的稀釋和代謝損失 。

更令人振奮的是，研究團隊通過相關追蹤技術發現，給藥后干細胞或外泌體能夠精準遷移至受損的黑質紋狀體區域，而非均勻分布在整個大腦，顯示出天然的“導航”能力 。

圖片來自文獻1

早期干預新希望：逆轉非運動癥狀

帕金森病的早期診斷為何困難？因為非運動癥狀往往先于運動癥狀出現。

臨床研究表明，黑質多巴胺能神經元損失達到70-80%且紋狀體多巴胺顯著耗竭時，運動癥狀才開始顯現。而在這一階段之前，患者可能早已被抑郁、嗅覺障礙等前驅期癥狀困擾。

本研究成功構建了模擬帕金森病前驅期的動物模型：魚藤酮處理1周后，小鼠黑質多巴胺能神經元尚未出現顯著丟失，運動功能也未見明顯下降，但典型的非運動癥狀——抑郁樣行為和嗅覺功能障礙已出現。這一模型完美再現了臨床上前驅期帕金森病患者的病理特征。

圖片來自文獻1

研究發現，鼻腔給予人臍帶間充質干細胞（hUC-MSCs）能夠顯著改善這些早期非運動癥狀。治療組小鼠的抑郁樣行為得到緩解，嗅覺功能明顯改善。

更重要的是，干細胞治療逆轉了伴隨這些癥狀出現的早期病理改變：減少了腦內異常蛋白聚集體的積累，并使嗅球中區域特異性病理標記物恢復正常[1]。

“我們不僅觀察到了行為學的改善，更關鍵的是看到了早期病理過程的調控，”研究者指出，“由于蛋白聚集被認為是后續多巴胺能神經元變性的關鍵事件，干細胞對早期病理過程的干預可能對疾病進展產生深遠影響。”

守護黑質神經元，阻止病情進展

帕金森病的核心病理改變是黑質致密部多巴胺能神經元的進行性喪失。

本研究顯示，魚藤酮處理2周后，小鼠黑質中酪氨酸羥化酶陽性神經元數量顯著減少，紋狀體多巴胺含量下降。

值得注意的是，在這一時間點，運動功能雖然呈現下降趨勢，但尚未達到統計學顯著性，這與臨床觀察高度一致：顯著的黑質神經元丟失可以在無明顯運動癥狀的情況下發生。

鼻腔給予hUC-MSCs展現出顯著的神經保護作用。在2周魚藤酮模型中，干細胞治療恢復了小鼠的運動功能，并保護了黑質中的多巴胺能神經元。

圖片來自文獻[1]

更為重要的是，研究揭示了干細胞發揮保護作用的核心機制——調節自噬相關通路。魚藤酮處理導致小鼠腦內自噬功能受損，表現為LC3B-II蛋白水平降低和LAMP2A表達異常。

而hUC-MSCs治療顯著增加了LC3B-II水平，并使LAMP2A表達正常化，同時減少了病理性蛋白聚集體的積累。

這些協同變化表明，干細胞通過恢復受損的自噬流，在不可逆的神經元丟失發生之前幫助穩定了蛋白質穩態[1]。

從實驗室到臨床：真實案例帶來的希望

在人體臨床試驗領域，國際研究團隊Hope Biosciences 公布了其帕金森病干細胞療法的 II 期臨床試驗積極結果，這一結果將為其 III 期研究鋪平道路。

△使用干細胞后，帕金森患者動作更協調了，身體也更穩定了

該研究評估了其所開發的間充質干細胞療法在早期至中期帕金森病（PD）患者中的療效。并將 60 名早中期帕金森病患者隨機分組，在 32 周內分別接受 6 次干細胞療法輸注或安慰劑輸注。

研究結果顯示，治療組在最后一次輸注時，臨床醫生評定的 MDS-UPDRS 第三部分量表評分平均降低 9.82 分，而安慰劑組僅降低 0.5 分，呈現出持續增強且具有臨床意義的治療效果，整體安全性良好。

基于這項令人鼓舞的成果，目前計劃推進III期臨床試驗。

小結

目前，全球已有多個干細胞治療帕金森病的臨床試驗正在進行中。科學家們普遍認為，干細胞/外泌體鼻腔給藥作為一種非侵入性、可重復給藥、能夠同時改善運動和非運動癥狀的治療策略，具有廣闊的臨床應用前景。

對于數百萬正在與帕金森病抗爭的患者來說，干細胞及外泌體研究不僅僅是實驗室里的數據，更是重獲生活質量的希望。

當嗅覺重新敏銳，當情緒不再低落，當肢體重新聽從指揮，這些看似簡單的日常，正是科學進步帶給我們最珍貴的禮物。也許在不久的將來，干細胞及外泌體噴鼻劑會像感冒噴劑一樣普及，為帕金森病患者帶來真正意義上的“逆轉”可能。

參考文獻：

[1] https://www.mdpi.com/2673-9879/6/1/8

[2] https://www.mdsabstracts.org/abstract/the-potential-therapeutic-effect-of-intranasal-administration-of-stem-cells-in-rotenone-model-of-parkinsons-disease-in-mice/

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