免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在促纖維增生性黑色素瘤中取得突破性進(jìn)展

引言

促纖維增生性黑色素瘤是一種罕見的皮膚癌亞型，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏針對(duì)性的有效治療方案。然而，近期一項(xiàng)名為SWOG S1512的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為這類患者帶來(lái)了新的希望。研究結(jié)果顯示，單藥抗PD-1療法（帕博利珠單抗）在可切除及不可切除的促纖維增生性黑色素瘤中均展現(xiàn)出卓越的療效，這為該療法成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇提供了強(qiáng)有力的證據(jù) 。

一、促纖維增生性黑色素瘤

促纖維增生性黑色素瘤是一種與長(zhǎng)期紫外線暴露高度相關(guān)的獨(dú)特黑色素瘤亞型，在所有黑色素瘤中占比不足4% 。其組織學(xué)特征表現(xiàn)為梭形惡性黑色素細(xì)胞散布于致密的膠原間質(zhì)（促纖維增生）中，并可分為純促纖維增生型（促纖維增生成分≥90%）和混合促纖維增生型（促纖維增生成分<90%）兩種亞型 。這種亞型通常不表達(dá)BRAF或NRAS的經(jīng)典致癌突變，而是常見NF1功能缺失突變以及MAPK和PI3K信號(hào)通路改變。

最關(guān)鍵的是，基因組分析顯示，促纖維增生性黑色素瘤的平均腫瘤突變負(fù)荷高達(dá)每兆堿基77個(gè)突變，顯著高于其他黑色素瘤亞型的每兆堿基35個(gè)突變。高腫瘤突變負(fù)荷與產(chǎn)生新抗原的可能性更高相關(guān)，從而可能對(duì)免疫治療產(chǎn)生更好的應(yīng)答。此前的回顧性分析已提示，晚期促纖維增生性黑色素瘤患者接受抗PD-1/PD-L1單藥治療的客觀緩解率高達(dá)70%，其中32%的患者達(dá)到完全緩解。

二、SWOG S1512試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于上述背景，SWOG S1512試驗(yàn)旨在前瞻性評(píng)估抗PD-1療法在促纖維增生性黑色素瘤兩個(gè)患者隊(duì)列中的應(yīng)用：隊(duì)列A為I-III期可手術(shù)切除疾病，隊(duì)列B為晚期/轉(zhuǎn)移性不可切除疾病 。試驗(yàn)設(shè)計(jì)有意選擇了帕博利珠單抗單藥治療，其假設(shè)正是基于促纖維增生性黑色素瘤的高腫瘤突變負(fù)荷和已有的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生高應(yīng)答率。

隊(duì)列A（可切除疾病）結(jié)果：新輔助治療帶來(lái)高病理完全緩解率

在隊(duì)列A中，28名符合條件的I-III期促纖維增生性黑色素瘤患者接受了每3周一次、共3劑的帕博利珠單抗新輔助治療，隨后進(jìn)行手術(shù)切除。患者中位年齡為75歲。

影像學(xué)/臨床應(yīng)答：在基線有可測(cè)量疾病的25名患者中，有12名（48%）在第9周的評(píng)估點(diǎn)出現(xiàn)影像學(xué)或臨床應(yīng)答，其中4名（16%）為完全緩解，8名（32%）為部分緩解。

病理學(xué)應(yīng)答：在接受手術(shù)切除的27名患者中，意向治療人群的病理完全緩解率達(dá)到71%（28名患者中的20名），達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。值得注意的是，純促纖維增生型和混合促纖維增生型組織學(xué)均觀察到高病理完全緩解率。

生存結(jié)果：接受手術(shù)切除患者的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為74%，3年總生存率為87% 。3年黑色素瘤特異性生存率高達(dá)95% 。特別需要指出的是，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，所有患者均未接受任何輔助治療，這進(jìn)一步強(qiáng)化了新輔助治療獲益的證據(jù)。

隊(duì)列B（不可切除疾病）結(jié)果：?jiǎn)嗡幹委煂?shí)現(xiàn)高且持久的應(yīng)答

在隊(duì)列B中，27名患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性促纖維增生性黑色素瘤的患者接受了長(zhǎng)達(dá)2年的帕博利珠單抗治療 。患者中位年齡同樣為75歲。

應(yīng)答率：客觀緩解率高達(dá)89%，完全緩解率為37% 。完全緩解主要見于局部晚期和M1b期疾病患者，而M1c期患者主要觀察到部分緩解，但這些部分緩解同樣持久，7名M1c期部分緩解患者中僅有1名后續(xù)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

生存結(jié)果：3年無(wú)進(jìn)展生存率為72%，3年總生存率為84% 。

安全性：10名患者（37%）發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件，最常見的是疲勞、腹瀉、皮疹和瘙癢，這與PD-1阻斷治療的預(yù)期毒性一致。共有9名患者因不良事件中止治療。

生物標(biāo)志物與基因組分析

試驗(yàn)中對(duì)兩個(gè)隊(duì)列均進(jìn)行了可選的治療中活檢和基因組分析。

早期活檢：在隊(duì)列A中，早期活檢顯示39%的樣本出現(xiàn)病理應(yīng)答，低于后期手術(shù)切除時(shí)的病理完全緩解率。在隊(duì)列B中，73%的早期活檢樣本顯示病理應(yīng)答。

腫瘤突變負(fù)荷：基因組分析確認(rèn)了兩個(gè)隊(duì)列均具有高腫瘤突變負(fù)荷，隊(duì)列A和隊(duì)列B的中位TMB分別為每兆堿基62.8和82.1個(gè)突變。除常見的NF1功能缺失突變外，還發(fā)現(xiàn)了ROS1、KMT2A、CDKN2A和TP53的復(fù)發(fā)性突變。

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三、與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的比較及臨床意義

盡管是單藥治療，但帕博利珠單抗在促纖維增生性黑色素瘤中表現(xiàn)出的療效，與在非促纖維增生性皮膚黑色素瘤中使用的雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷新輔助療法相比毫不遜色，甚至更優(yōu)。

新輔助治療對(duì)比：隊(duì)列A中單藥新輔助治療的病理完全緩解率（71%）優(yōu)于非促纖維增生性黑色素瘤中伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療的主要病理緩解率（59%）以及瑞拉利單抗聯(lián)合納武利尤單抗的完全病理緩解率（57%）。

晚期治療對(duì)比：隊(duì)列B中單藥治療的3年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率（72%和84%）也優(yōu)于伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗（39%和58%）以及瑞拉利單抗聯(lián)合納武利尤單抗（31.8%和54.6%）在晚期黑色素瘤中的歷史數(shù)據(jù)。

考慮到雙重檢查點(diǎn)阻斷（尤其是聯(lián)合抗CTLA-4療法）發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，而SWOG S1512試驗(yàn)納入的患者多為老年人群，因此單藥治療良好的耐受性是一個(gè)重要的考量因素。

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結(jié)語(yǔ)

SWOG S1512試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持單藥PD-1阻斷療法成為許多晚期促纖維增生性黑色素瘤患者的首選標(biāo)準(zhǔn)治療，同時(shí)也是高風(fēng)險(xiǎn)可切除促纖維增生性黑色素瘤患者高效的新輔助治療選擇。

盡管安全性良好，醫(yī)生仍需警惕對(duì)這一老年患者群體不良事件的監(jiān)測(cè)，尤其是考慮到圍手術(shù)期免疫治療的使用日益增加。對(duì)于某些特定患者，如M1c期疾病患者、高負(fù)荷癥狀性疾病的患者或M1d期疾病患者，仍應(yīng)考慮雙重檢查點(diǎn)療法。此外，雖然新輔助療法對(duì)I-II期疾病患者可能有前景，但它可能導(dǎo)致許多僅通過手術(shù)即可治愈的患者過度治療。未來(lái)的研究需要識(shí)別出最能從新輔助方法中獲益的高風(fēng)險(xiǎn)I-II期患者。

總體而言，這項(xiàng)研究標(biāo)志著對(duì)促纖維增生性黑色素瘤這一罕見但侵襲性亞型的治療邁出了重要一步，確立了免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療在其管理中的核心地位。

參考資料：

Immune checkpoint blockade in desmoplastic melanoma. Nat Cancer. 2026 Feb 6.

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