Cell | 西湖大學(xué)蔡尚團(tuán)隊揭示細(xì)菌調(diào)控腫瘤免疫新機(jī)制，細(xì)菌位置決定腫瘤命運

近日，西湖大學(xué)蔡尚團(tuán)隊在《Cell》期刊發(fā)表最新研究：系統(tǒng)揭示腫瘤內(nèi)細(xì)菌的空間分布如何決定免疫應(yīng)答方向。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)菌侵入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部時，它們會促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移；而同樣的細(xì)菌若停留在腫瘤細(xì)胞外，則會激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何相同細(xì)菌在腫瘤微環(huán)境中會發(fā)揮截然相反的作用，為抗癌治療提供了新靶點。

圖形摘要

細(xì)菌的“橘枳效應(yīng)”：位置決定功能

同一細(xì)菌因位置不同而產(chǎn)生相反效果。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)細(xì)菌在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的定位決定其功能：位于細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌激活cGAS–STING–IL17B信號通路，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)；而位于細(xì)胞外的同種細(xì)菌則誘導(dǎo)抗腫瘤中性粒細(xì)胞亞群。

中國古代哲學(xué)“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳”在微觀世界得到印證。細(xì)菌在腫瘤細(xì)胞外是抑制腫瘤復(fù)發(fā)的“甜橘”，在細(xì)胞內(nèi)卻變成促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的“苦枳”。

解析機(jī)制：cGAS–STING–IL-17B通路的關(guān)鍵作用

研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，揭示了胞內(nèi)菌與胞外菌對免疫細(xì)胞的不同影響。cGAS–STING–IL-17B信號通路是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號樞紐。

只有定位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)的活細(xì)菌，才會誘導(dǎo)異常胞質(zhì)雙鏈DNA的累積和cGAS–STING通路活化。下游效應(yīng)分子IL-17B被鑒定為讓中性粒細(xì)胞發(fā)生“叛變”的關(guān)鍵信號分子。

阻斷cGAS、STING或IL-17B均可顯著降低免疫抑制性中性粒細(xì)胞比例，恢復(fù)T細(xì)胞功能，減弱胞質(zhì)細(xì)菌對轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的促進(jìn)作用。

中性粒細(xì)胞的雙重角色

中性粒細(xì)胞在腫瘤免疫中扮演復(fù)雜角色，既可發(fā)揮抗腫瘤功能，也可能被“策反”為促腫瘤幫兇。

胞內(nèi)菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)典型髓源抑制性細(xì)胞樣轉(zhuǎn)錄特征，高表達(dá)免疫抑制相關(guān)基因，抑制CD8+T細(xì)胞的功能。相反，胞外菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞基因表達(dá)譜偏向抗感染和抗腫瘤方向。

臨床轉(zhuǎn)化與未來展望

研究團(tuán)隊從乳腺癌患者腫瘤組織中分離出腫瘤相關(guān)細(xì)菌，驗證了人源系統(tǒng)中STING和IL-17通路的同樣激活機(jī)制。對大型乳腺癌患者隊列數(shù)據(jù)的分析顯示，細(xì)菌入侵信號強的患者預(yù)后明顯更差。

基于這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家提出了幾種潛在的抗癌新策略：開發(fā)靶向抗生素清除胞內(nèi)菌、針對cGAS–STING–IL-17B通路的抑制劑、利用胞外菌組分誘導(dǎo)抗腫瘤免疫等。

細(xì)菌定位調(diào)控免疫的機(jī)制為腫瘤治療提供了新視角。未來抗癌戰(zhàn)線可能延伸至微生物領(lǐng)域，通過精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)菌位置或功能，改變免疫戰(zhàn)場格局，為乳腺癌及其他實體瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防控提供新思路。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01493-X

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