健康地長(zhǎng)壽，為什么這么難？

文|菠蘿

（一）

在很多人的想象中，進(jìn)化（或者說(shuō)演化），應(yīng)該會(huì)把我們打磨得越來(lái)越強(qiáng)壯、越來(lái)越健康、越來(lái)越長(zhǎng)壽。

但殘酷的現(xiàn)實(shí)是，經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年進(jìn)化，想活到90歲，100歲依然非常困難，因?yàn)檫M(jìn)化對(duì)我們是否長(zhǎng)命百歲毫無(wú)興趣，它只關(guān)心你能不能活到把基因傳下去。

長(zhǎng)壽，從來(lái)都不是人類進(jìn)化的目標(biāo)。

如果把人比作一張紙，進(jìn)化的目標(biāo)不是讓它保存100年不壞，而是在紙壞掉之前趕緊多復(fù)印幾張出來(lái)。

曾經(jīng)有一個(gè)讓人費(fèi)解的現(xiàn)象，就是人群中有一些基因突變，會(huì)顯著增加年紀(jì)大了后生病的風(fēng)險(xiǎn)，包括癌癥，阿爾茲海默癥等，但它們卻依然被一代一代傳了下來(lái)。這是為什么呢？

現(xiàn)在我們知道，是因?yàn)檫@些基因突變?cè)谀贻p的時(shí)候?qū)Ψ敝澈蟠泻锰帲谶M(jìn)化中有優(yōu)勢(shì)。

這種現(xiàn)象在生物學(xué)上有一個(gè)專門(mén)的術(shù)語(yǔ)：對(duì)立多效性。名字很拗口，但通俗點(diǎn)說(shuō)，就是有些基因突變能提高生殖和發(fā)育效率，即使它們后來(lái)會(huì)加速生物個(gè)體衰老和死亡，進(jìn)化也依然會(huì)青睞它們。

只要后代數(shù)量夠多，這個(gè)基因突變就會(huì)有優(yōu)勢(shì)，可以保留下來(lái)。

（二）

最經(jīng)典的例子就是BRCA突變。

世界上有不少人攜帶遺傳性的BRCA基因突變，這會(huì)顯著增加乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，危及生命。既然這個(gè)突變這么壞，為什么沒(méi)有在漫長(zhǎng)的進(jìn)化中被淘汰掉呢？

科學(xué)家后來(lái)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的原因：攜帶 BRCA 突變居然有一些進(jìn)化優(yōu)勢(shì)！

有BRCA突變的女性，雖然歲數(shù)大了以后容易得癌癥，但年輕時(shí)的生育能力往往更強(qiáng)，因?yàn)樗齻兟雅輧?chǔ)備更多，同時(shí)受精卵更容易在子宮內(nèi)著床。

由于攜帶BRCA突變的女性可能會(huì)多生孩子，那即便她后來(lái)因?yàn)榘┌Y去世，那這個(gè)突變依然會(huì)被進(jìn)化作為“獎(jiǎng)勵(lì)”并傳給下一代。

人類進(jìn)化就像一個(gè)近視眼，它能看清30歲前的生存競(jìng)爭(zhēng)，但過(guò)了50歲之后，世界對(duì)它來(lái)說(shuō)是一片模糊。這種現(xiàn)象專業(yè)上被稱為“選擇陰影”。只要能年輕時(shí)多生孩子，跑贏競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，即使這些人老了以后容易得癌癥，進(jìn)化也視而不見(jiàn)。

還有一個(gè)和癌癥密切相關(guān)的基因是p53，它是最重要的抑癌基因，但其實(shí)也有兩副面孔。

一旦發(fā)現(xiàn)細(xì)胞受損或有癌變跡象，p53基因就會(huì)被激活，然后立刻讓細(xì)胞停止分裂，甚至自殺，從而避免癌癥發(fā)生。這個(gè)功能，保護(hù)了絕大多數(shù)人不會(huì)在學(xué)生時(shí)代就患癌。

但這件事兒也是有代價(jià)的，因?yàn)樗矔?huì)消耗體內(nèi)的細(xì)胞，包括干細(xì)胞。隨著年齡增長(zhǎng)，這種原本保護(hù)我們的機(jī)制反而會(huì)導(dǎo)致組織修復(fù)能力下降，誘發(fā)炎癥和器官衰老。

大家可能知道，大象比人類患癌概率更低。大象防癌的一個(gè)重要機(jī)制就是更多的p53基因，它居然進(jìn)化出了40個(gè)p53基因，而人只有2個(gè)。

經(jīng)常有人問(wèn)，能不能把大象的防癌基因直接搬到人身上，讓我們癌癥發(fā)病率也更低？

不太行！

我們沒(méi)法直接在人身上做實(shí)驗(yàn)，但有科學(xué)家已經(jīng)給老鼠試了一下。老鼠和人一樣，也是兩個(gè)p53基因，如果像大象一樣，給它們也弄40個(gè)p53，或者讓p53活性更強(qiáng)，結(jié)果如何呢？

老鼠的癌癥確實(shí)變少了，但它們衰老更快，死得更早。

不得癌癥，但死得早，肯定不是我們追求的目標(biāo)。

（三）

不止是癌癥，別的老年病也是一樣。

比如APOE基因，它在人體中有3種主要形式，分別是APOE2、APOE3和APOE4。APOE4是目前已知最強(qiáng)的阿爾茨海默病（老年癡呆）風(fēng)險(xiǎn)基因。

攜帶一個(gè)APOE 4患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高3-4倍，而攜帶兩個(gè)APOE4的人，風(fēng)險(xiǎn)則提高9-15倍。但事實(shí)是，目前亞洲人群中，接近10%的人都攜帶了APOE4這個(gè)高危基因。為什么呢？

因?yàn)樵诠糯悄芫让摹?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因型能幫助對(duì)抗感染。在衛(wèi)生條件極差的時(shí)代，攜帶APOE4基因的孩子對(duì)寄生蟲(chóng)感染和腹瀉有更強(qiáng)的抵抗力，腦發(fā)育更不容易受損。

它還能幫助囤積脂肪。APOE4擅長(zhǎng)處理膽固醇，能幫我們?cè)谑澄飬T乏的年代更高效地利用能量。

結(jié)果就是，我們攜帶APOE4基因的祖先，更成功地熬過(guò)了夭折率極高的童年，活了下來(lái)。至于70 歲以后，這些人會(huì)不會(huì)有神經(jīng)退化疾病，記不記得回家的路，進(jìn)化只會(huì)聳聳肩說(shuō)：“你們?cè)缇筒簧⒆恿耍粴w我管。”

常見(jiàn)的基因?qū)α⒍嘈?/p>

（四）

所以，為什么健康地長(zhǎng)壽這么難？為什么人類老了以后會(huì)有這么多慢性病？

本質(zhì)上就是因?yàn)槲覀兓钸^(guò)了基因的“保修期”。

在人類歷史的 99% 時(shí)間里，人均壽命只有30多歲。進(jìn)化篩選出來(lái)的所有基因，都是為了讓你在30歲前擁有最強(qiáng)的體力和最高的生育率。

如果想把平均壽命拉到80歲甚至100歲，那么這后面多出來(lái)的幾十年，已經(jīng)在基因的“保修合同”之外了。那些曾經(jīng)幫我們年輕時(shí)候繁衍的基因，到了老年反而成了絆腳石，成為誘發(fā)心臟病、糖尿病和癌癥的元兇。正因?yàn)檫@樣，健康地長(zhǎng)壽才這么難，因?yàn)樗举|(zhì)上是在“逆天而行”。

除了極個(gè)別中了長(zhǎng)壽基因彩票的人，我們多數(shù)人想長(zhǎng)壽，尤其是健康活到90歲，甚至100歲，就必須要修復(fù)很多進(jìn)化天生留下的漏洞。

基因只負(fù)責(zé)把我們送到30歲，剩下的70 年，我們只能靠智慧和科學(xué)了。人類的任務(wù)艱巨啊。

致敬科學(xué)，致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

1. Effects of BRCA1 and BRCA2 mutations on female fertility. Proc Biol Sci. 2011 Oct 12;279(1732):1389–1395.

2. Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible link between DNA repair and female reproductive aging. Journal of Clinical Oncology, 28(2), 240–244.

3. Apolipoprotein E4 is associated with improved cognitive function in Amazonian forager-horticulturalists with a high parasite burden. FASEB J. 2016 Dec 28;31(4):1508–1515.

4. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature. 2002 Jan 3;415(6867):45-53.