調(diào)節(jié)腸道微生物群！南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院/汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌治療新策略

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院/汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Inulin-Based Oral Chemotherapy Modulates Gut Microbiota and Immune Microenvironment through Inhibition of Neutrophil Extracellular Trap Formation for Improving Cancer Therapy”的研究論文，本研究中，研究人員構(gòu)建了基于菊粉的口服化療微球（ZIF-8@OXA@菊粉）。基于菊粉的口服微球?qū)ｉT適應(yīng)消化系統(tǒng)，能夠根據(jù)胃腸道 pH 值的變化精確釋放藥物。此外，在原位結(jié)腸腫瘤模型中，ZIF-8@OXA@菊粉顯著提高了化療藥物在腫瘤內(nèi)的濃度和滯留時(shí)間，從而進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞焦亡。此外，ZIF-8@OXA@菊粉微球通過(guò)增加有益菌屬（Alistipes、Lactobacillus、Enterorhabdus 和 Turicibacter）的豐度并抑制化療相關(guān)副作用誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞外網(wǎng)（NETs）的形成，重塑腸道微生物群，最終促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。ZIF-8@OXA@菊粉微球不僅表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤性能和抗轉(zhuǎn)移效果，還對(duì)免疫治療藥物具有輔助作用。綜上所述，這種口服菊粉基微球（ZIF-8@OXA@菊粉）能夠發(fā)揮抗腫瘤活性，同時(shí)促進(jìn)化療和免疫治療效果。因此，它們?cè)诮Y(jié)直腸癌治療中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

中性粒細(xì)胞及 NETs 在結(jié)直腸癌化療免疫療法中的作用與策略探討

01

化療免疫療法的潛在作用機(jī)制包括抑制免疫抑制細(xì)胞、激活效應(yīng)細(xì)胞、增強(qiáng)免疫原性以及增加 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，單獨(dú)使用免疫療法在結(jié)直腸癌（CRC）中的療效有限，主要是由于免疫原性差以及腫瘤微環(huán)境（TME）具有免疫抑制性。中性粒細(xì)胞對(duì)于適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)至關(guān)重要，并參與多種免疫功能，包括吞噬作用以及形成和釋放被稱為中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）的細(xì)胞外陷阱。NETs 由活化中性粒細(xì)胞釋放的脫凝固染色質(zhì)纖維組成。這些結(jié)構(gòu)顯著影響腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫景觀，影響局部免疫反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展。因此，中性粒細(xì)胞和 NETs 在塑造 TME 中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。近期研究表明，NETs 在腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中發(fā)揮著重要作用。此外，抗 NET 療法與化療聯(lián)合使用時(shí)有可能表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效果。因此，采用各種策略抑制 NET 形成，對(duì)于提高化療免疫療法的療效至關(guān)重要。

通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群，ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入的菊粉微球聯(lián)合αPD-1 治療具有強(qiáng)大的抗腫瘤和免疫反應(yīng)療效

02

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，ZIF-8@OXA@菊粉能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡、抑制中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）形成以及調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。ZIF-8@OXA@菊粉可能對(duì)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果也有顯著的積極作用。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員進(jìn)一步在原位結(jié)腸腫瘤模型中評(píng)估了 ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入菊粉微球（ZIF-8@OXA@菊粉）與αPD-1 聯(lián)合使用的抗腫瘤效率。此外，還使用抗生素混合物（ABX）抑制腸道微生物群，進(jìn)一步證實(shí)菊粉通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群增強(qiáng)化療免疫療法。不同治療組分離的結(jié)腸組織照片進(jìn)一步表明，ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 單藥治療聯(lián)合使用的效果最佳。僅使用αPD-1 治療時(shí)，腫瘤抑制率僅為 18.6%。相比之下，菊粉或 ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 聯(lián)合治療的腫瘤抑制率分別顯著提高至 39.3%和 89.5%。然而，在 ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 聯(lián)合使用阿比西普的組中，腫瘤抑制率僅為 16.7%，這表明腸道微生物群的調(diào)節(jié)顯著影響了癌癥免疫化療的效果。

通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群，ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入的菊粉微球聯(lián)合αPD-1 治療具有強(qiáng)大的抗腫瘤和免疫反應(yīng)功效

結(jié)論

03

研究人員開(kāi)發(fā)了一種結(jié)合腸道環(huán)境調(diào)節(jié)的結(jié)直腸癌（CRC）治療策略。以菊粉衍生物為基礎(chǔ)的 ZIF-8@OXA@菊粉微球代表了一種簡(jiǎn)便且生物相容性良好的結(jié)直腸癌靶向口服藥物遞送范例，能夠在胃腸道實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，重編程腫瘤微環(huán)境，并調(diào)節(jié)腸道微生物群。此外，ZIF-8@OXA@菊粉還有望作為一線化療的輔助手段。在原位結(jié)腸腫瘤模型中，與免疫治療藥物αPD-1 聯(lián)合使用時(shí)，它能有效控制腫瘤進(jìn)展。因此，ZIF-8@OXA@菊粉在結(jié)直腸癌治療中具有實(shí)際意義和廣闊前景。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514318

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