靶向鐵死亡通路或破壞免疫抑制！中山大學/杭州醫學研究所：可行的食管鱗癌治療策略

1月20日，中山大學/杭州醫學研究所合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PRDM1+ Malignant Cells Mediate an Immunosuppressive Landscape and Resistance to Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Immunotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人員發現 NMPR 患者中存在 PRDM1+惡性細胞亞群，與治療耐藥相關。這些細胞表現出強烈的脂質過氧化特征，這種狀態與 PRDM1 介導的 CTSB 和 MFSD12 轉錄激活有關。這種狀態使 PRDM1+惡性細胞群更易誘導鐵死亡。PRDM1+細胞通過 IL1A-IL1R2 相互作用進一步招募免疫抑制性調節性 T 細胞（Tregs），并通過 CD47-SIRPA 信號激活脂質代謝 TREM2+巨噬細胞，從而營造出免疫逃逸微環境。相反，MPR 患者表現出擴增的細胞毒性 T 效應克隆，具有更強的腫瘤殺傷能力。本研究結果表明 PRDM1 是與 nICRT 耐藥性相關的關鍵因素，并提示靶向鐵死亡通路或破壞 PRDM1+ 細胞介導的免疫抑制可能代表了食管鱗狀細胞癌（ESCC）的一種可行策略。

食管鱗狀細胞癌治療現狀與新策略需求

01

食管癌在全球范圍內是第七大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第六大原因。食管鱗狀細胞癌（ESCC）是主要的組織學亞型，在東歐和亞洲尤為普遍。目前，盡管診斷和治療方面取得了進展，但 ESCC 患者的預后仍然不佳，5 年生存率為 10% 至 30%。大約 50% 的食管癌患者在確診時已處于局部晚期，適合接受可能治愈的治療。目前，根據試驗結果，新輔助放化療（nCRT）加食管切除術被推薦為局部晚期、可手術 ESCC 的標準治療方案。然而，鑒于局部或遠處復發率高，nCRT 加食管切除術治療 ESCC 的長期生存率仍遠不能令人滿意。因此，建立新的有效治療策略對于進一步提高 ESCC 患者的長期生存率至關重要。

PRDM1+ 上皮細胞脂質過氧化物升高并與nICRT治療耐藥性相關

02

鐵死亡是一種最近發現的非凋亡性細胞死亡方式，其機制依賴于脂質過氧化。鑒于 PRDM1 高表達細胞會促進脂質過氧化的上調，這使得鐵死亡具有特別重要的意義。這引發了一個關鍵的治療假設：能否通過藥物誘導鐵死亡來選擇性地清除這些過度過氧化的細胞，從而逆轉治療耐藥性？MTT 檢測表明，雖然 PRDM1 的缺失會減弱 RSL3 誘導的細胞死亡，但其過表達則相反，會促進 KYSE-30 和 KYSE-150 細胞的死亡。值得注意的是，這種促死效應在與鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1（Fer-1）或半胱氨酸補充劑 N-乙酰半胱氨酸聯合治療時得到了顯著逆轉。

研究人員共同發現了一個 PRDM1 陽性的細胞亞群，其通過直接轉錄調節半胱氨酸代謝與脂質過氧化物積累相關，這可能是食管癌對新輔助放化療耐藥的關鍵機制。此外，功能研究表明，通過藥物誘導鐵死亡可選擇性清除 PRDM1 高表達細胞，這表明靶向這一通路可能是逆轉該背景下治療耐藥性的有前景的策略。

PRDM1 陽性細胞亞群通過直接轉錄調節半胱氨酸代謝，對脂質過氧化物的積累起著關鍵作用

結論

03

綜上，研究人員提出了逆轉 nICRT 治療耐藥性的潛在新策略：（1）將鐵死亡誘導劑與 nICRT 聯合使用，以增強 PRDM1+腫瘤細胞的鐵死亡。（2）使用 IL1A 或 CD47 的抑制劑或抗體來阻斷 PRDM1+腫瘤細胞與 Treg 細胞或 LAMs 之間的相互作用，從而逆轉免疫抑制狀態。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515207

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