介導納米疫苗耐藥性機制！復旦大學附屬兒科醫院等單位合作發文：克服晚期患者疫苗耐藥性有前景的策略

近日，復旦大學附屬兒科醫院/復旦大學附屬上海市第五人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC-mediated vaccine resistance in advanced tumors”的研究論文，本研究表明，在腫瘤晚期進行疫苗接種會顯著增加多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs）的募集和免疫抑制能力，從而導致晚期腫瘤對癌癥疫苗產生抗性。這些發現證明了 PMN-MDSCs 是晚期腫瘤疫苗抗性的關鍵介質，并強調通過 CD300ld 阻斷來調節 PMN-MDSCs 是提高癌癥疫苗治療效果的一種有前景的策略，尤其是對于晚期惡性腫瘤患者而言。

晚期癌癥治療性疫苗：現狀、挑戰與待解機制

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大約一半的癌癥患者在確診時已處于晚期，其特征為腫瘤內異質性等侵襲性表現以及嚴重的免疫抑制微環境，這給有效治療帶來了巨大障礙。治療性癌癥疫苗通過遞送腫瘤抗原和免疫佐劑來誘導強大的抗腫瘤 T 細胞反應，目前正處于臨床試驗階段，并已顯示出令人鼓舞的結果。然而，盡管在臨床前研究中很少有報道，但多項臨床試驗表明，在不可切除的晚期癌癥中，癌癥疫苗的總體反應率低于 10%。例如，在晚期黑色素瘤患者中進行的粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯合肽疫苗的 III 期臨床試驗未能證明無復發生存期或總生存期有顯著改善。同樣，GVAX 疫苗在晚期前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和肺癌中的臨床試驗顯示，其在刺激免疫反應方面的效果有限。晚期腫瘤對癌癥疫苗反應不佳的潛在機制仍不清楚，這需要創新策略來克服疫苗耐藥性并優化治療效果。

疫苗與人源化 CD300ld 阻斷聯合療法治療晚期腫瘤

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研究人員評估了這種聯合療法的轉化潛力。基于先前的研究發現，人源化CD300ld 可作為多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs）的標志物，并且在多種癌癥類型中與不良臨床結果相關，這一觀察結果得到了來自肉瘤患者的進一步數據支持，這些數據顯示腫瘤部位的 CD300ld 表達顯著高于癌旁組織。此外，研究人員構建了 CD300ld 人源化小鼠（huCD300ld），并證明了人源化CD300ld 具有保守的促腫瘤功能，為研究通過人源化CD300ld-ECD（huLD-ECD）抑制人源化CD300ld 是否能恢復疫苗效力提供了有用的臨床前模型。研究表明單獨使用 PC7A 疫苗不能抑制腫瘤生長，而 huLD-ECD 單藥治療可使腫瘤生長減少約 40%。與任何單一療法相比，聯合療法能顯著抑制腫瘤進展，40%的小鼠存活超過 40 天。同樣，腫瘤微環境分析顯示，huLD-ECD 顯著增加了抗腫瘤免疫細胞群的比例，包括自然殺傷細胞、CD4+ 和 CD8+ T 細胞，同時降低了促腫瘤的 PMN-MDSCs 的頻率，無論疫苗接種狀態如何，并且與 PC7A 疫苗聯合使用時，CD8+ T 細胞的活化顯著增加。因此，阻斷 huCD300ld 也能逆轉晚期腫瘤對 PC7A 疫苗的抗性。

HuCD300ld 阻斷可克服多種癌癥疫苗制劑在晚期腫瘤中的耐藥性

為了進一步驗證這一方法，研究人員還測試了另一種聚肌胞苷酸（poly I:C）疫苗。同樣，在腫瘤發展的晚期階段單獨使用 PC7A 疫苗或聚肌胞苷酸疫苗均不能抑制腫瘤進展。然而，當與 huLD-ECD 治療聯合使用時，它恢復了聚肌胞苷酸疫苗的抗腫瘤功效，導致腫瘤顯著抑制、延長了小鼠的存活時間，并優化了腫瘤微環境。總之，這些結果表明，晚期腫瘤對多種癌癥疫苗配方表現出耐藥性，但可通過阻斷 hCD300ld 來克服，為晚期癌癥免疫治療提供了一種有前景的臨床策略。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013336

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