靶向微環境！上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院：新的乳腺癌生物標志物和潛在治療靶點

1月13日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Decoding adipocyte heterogeneity through single-nucleus transcriptomics unveils subtype-specific adipocytes orchestrate immunosuppressive niches in breast cancer”，本研究描繪了乳腺癌中獨特的脂肪細胞圖譜以及由癌相關脂肪細胞和（前）脂肪細胞 - 巨噬細胞相互作用所形成的亞型特異性免疫抑制微環境。這些發現為乳腺腫瘤學中靶向微環境的干預措施提供了新的治療靶點。

乳腺癌：分子分類、現狀及腫瘤微環境新視角

01

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，2022 年新增病例超過 200 萬例，死亡病例超過 66 萬例。目前的分類系統根據雌激素受體（ER）、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（HER2）的免疫組化檢測結果，將乳腺腫瘤分為不同的分子亞型——類腔型（ER 陽性）、HER2 富集型和三陰性乳腺癌（TNBC）。分子亞型是臨床結局和治療決策的重要預后和預測因素，與腫瘤分期無關。分子檢測和多組學技術的進步徹底改變了乳腺腫瘤學，推動了向精準醫療的范式轉變。人們越來越意識到，需要將腫瘤微環境（TME）作為一個整體來考慮，而不僅僅是關注腫瘤細胞。

特定的脂肪細胞 - 巨噬細胞通訊導致免疫抑制微環境

02

研究人員假設（前）脂肪細胞 - 巨噬細胞相互作用是免疫逃逸微環境建立的基礎。研究人員分別在脂肪細胞與巨噬細胞以及前脂肪細胞與巨噬細胞之間鑒定出 130 條和 130 條功能相關的信號通路。在 ER+ 腫瘤中，Adi_LDLR 是主要的信號源，而 Macro_TREM2 則是具有最強輸入相互作用強度的信號源之一。如上所述，在管腔樣腫瘤鄰近脂肪組織中顯著增加的 Adi_LDLR，通過 SPP1-整合素、VEGFA-NRP1 和 VEGFA-FLT1 與 Macro_TREM2 顯示出強大的潛在相互作用。這些配體 - 受體對此前已被報道具有免疫抑制、基質重塑、血管生成和腫瘤遷移的功能。通過 Adi_LDLR 相關特征對 TCGA 中的 ER+ 病例進行分層，揭示了不同的微環境狀態。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，Pre_Adi_LGR4_TGFBR1 顯示出最強的輸出信號，并主要通過 LGALS3-MERTK、NGF-SORT1、FN1-整合素和 LAMC1-整合素來調節巨噬細胞 TREM2。這些配體-受體對均具有已證實的促增殖、促轉移和免疫抑制功能。通過進行數據分析，研究人員發現低風險組的 CD8+T 細胞、濾泡輔助性 T 細胞和活化自然殺傷細胞浸潤顯著更多，而高風險組的 M2 巨噬細胞更多。GSEA 分析顯示，高風險組中上皮間質轉化、細胞外基質受體相互作用通路富集，同時免疫反應相關通路下調。總之，（前）脂肪細胞-巨噬細胞的通信在乳腺癌中形成了一個免疫抑制微環境，從而促進腫瘤進展。

脂肪組織中髓樣細胞的注釋及功能

結論

03

總之，本研究以單細胞核分辨率揭示了乳腺癌脂肪微環境的獨特圖景，發現了此前未被描述的具有亞型依賴性分布的癌特異性（前）脂肪細胞亞群。（前）脂肪細胞與脂肪組織巨噬細胞之間的相互作用在某些亞型中促成了免疫抑制和腫瘤促進的微環境。這些機制方面的見解將脂肪細胞亞群動態定位為可操作的生物標志物和潛在靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012711-26

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06