STTT | 研究團隊發現腹主動脈瘤形成的關鍵信號分子，首次系統性揭示其核心作用機制

近日，研究團隊在國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表了一項重磅研究：首次系統性地揭示了關鍵信號分子MAPK14（又稱p38α）在腹主動脈瘤（AAA）形成中的核心作用機制。該研究通過整合單細胞多組學、表觀遺傳學及深入的分子生物學驗證，發現MAPK14通過操控一個關鍵的轉錄調控網絡，驅動血管平滑肌細胞（VSMC）退化，最終導致腹主動脈瘤的發生。這一發現不僅深化了我們對疾病機理的理解，更指明了靶向MAPK14可能是治療腹主動脈瘤的極具前景的新策略。

圖形摘要

研究背景：致命的腹主動脈瘤與“叛變”的平滑肌細胞

腹主動脈瘤是一種致命的血管疾病，其特征是腹主動脈壁像氣球一樣異常膨出、變薄，一旦破裂死亡率極高。目前，尚無有效的藥物治療方法。血管平滑肌細胞是維持主動脈壁結構和功能的核心單元。在疾病過程中，原本具有收縮功能的健康平滑肌細胞會發生“退化”或“表型轉換”，轉變為促炎、促纖維化、易凋亡的異常狀態，這是導致主動脈壁結構破壞、動脈瘤形成的關鍵環節。然而，驅動這一“叛變”過程的上游信號和核心轉錄機制一直不甚明了。

研究突破：多組學技術聯手，繪制MAPK14的“犯罪地圖”

血管平滑肌細胞（VSMC）中MAPK14的缺乏阻礙了血管緊張素II（Ang II）誘導的主動脈重塑和VSMC退化

為了解開謎團，研究團隊構建了血管平滑肌細胞特異性敲除MAPK14基因的小鼠模型，并利用血管緊張素II（Ang II）誘導其發生腹主動脈瘤。通過對比基因敲除小鼠與野生型小鼠，研究人員運用了前沿的單核RNA測序（snRNA-seq）和單核ATAC測序（snATAC-seq）技術，在單細胞分辨率下描繪了疾病過程中細胞群體和基因調控網絡的動態變化。

研究結果揭示了令人震驚的差異：

• 細胞層面的保護：與野生型小鼠相比，MAPK14敲除小鼠的主動脈中，健康的、具有收縮功能的平滑肌細胞比例顯著增加，而促纖維化、促炎性的退化平滑肌細胞亞群以及免疫炎癥細胞浸潤則大幅減少。

• 功能逆轉：在分子水平上，敲除MAPK14顯著減輕了內質網應激、氧化應激和細胞凋亡，同時增強了與肌肉收縮、鈣離子信號傳導等相關的健康基因程序。

核心機制：MAPK14是轉錄調控的“總開關”

整合單核ATAC測序（snATAC-seq）、染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）和普通RNA測序（bulk RNA-seq）的結果，確定了由VSMC中MAPK14缺失引起的、依賴于MYOCD/SRF/CArG三聯體的收縮基因程序的反式激活

深入的分析揭示了MAPK14發揮作用的精確分子機制，它像一個“總開關”，通過雙向調控下游的轉錄因子來主宰平滑肌細胞的命運：

• 激活保護性通路：研究發現，MAPK14的缺失會增強MYOCD/SRF/CArG轉錄三聯體的活性。這是維持平滑肌細胞收縮功能的核心“主控開關”。其活性上調直接促進了包括Myh11、Tagln等在內的收縮基因的表達，使細胞保持健康狀態。

• 抑制破壞性通路：與此同時，MAPK14的缺失會顯著降低MRTFA和RUNX2這兩種促退化轉錄因子的活性。

研究首次揭示，MAPK14能與MRTFA蛋白發生物理相互作用，并通過維持去泛素化酶USP10的表達，來阻止MRTFA蛋白被泛素-蛋白酶體系統降解。這意味著MAPK14是MRTFA的“穩定器”，確保其能持續發揮促炎、促纖維化的破壞作用。RUNX2是已知的驅動血管鈣化和炎癥的關鍵因子，研究證實其活性也受到MAPK14的正向調控。

臨床轉化與未來展望

Bcl2是MYOCD/SRF/CArG三聯體的一個新靶標，其表達因VSMC中MAPK14的缺失而上調

研究還鑒定出BCL2（一種重要的抗凋亡蛋白）是MYOCD/SRF/CArG通路的一個新靶標。在MAPK14敲除的細胞中，BCL2的表達上調，這為平滑肌細胞在應激環境下存活提供了另一層保護。在人類動脈瘤組織樣本中，BCL2和MYOCD的表達水平確實低于正常組織，進一步驗證了該通路在人類疾病中的相關性。

本研究首次清晰地描繪了MAPK14驅動腹主動脈瘤形成的完整通路：MAPK14通過抑制保護性的MYOCD/SRF通路、同時穩定破壞性的MRTFA蛋白并激活RUNX2，共同促使平滑肌細胞退化，最終導致動脈瘤。闡明了MAPK14作為一個核心樞紐，如何協調一系列復雜的轉錄和轉錄后事件來驅動血管疾病。這為開發針對腹主動脈瘤的精準療法提供了堅實的理論基礎。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02540-0

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