Cell | 細胞狀態決定病毒感染概率：肺上皮細胞的“易感態”的發現為新冠、流感等病毒防控提供新靶點

為什么同樣暴露在新冠病毒下，有人“中招”，有人卻安然無恙？答案或許藏在單個細胞的“狀態”里。近日，國際頂尖學術期刊Cell在線發表了由美國賓夕法尼亞大學牽頭一項研究，首次通過“單細胞克隆示蹤”技術（single-cell clone tracing），發現人體呼吸道上皮細胞存在一種名為“TIG1-high”的易感狀態，該狀態細胞被新冠病毒感染的幾率是其他細胞的4倍，而對流感病毒易感的則是另一種“KRT8-high”狀態。相關成果為評估個體感染風險、開發宿主靶向抗病毒藥物提供了全新思路。

“過去我們總把目光放在病毒本身，比如變異株是否更強；這項研究提醒我們，細胞本身的‘底色’同樣決定命運。”論文共同通訊作者、賓大生物工程系Arjun Raj教授表示。

回溯“感染前瞬間”

病毒入侵后，宿主細胞會迅速關閉自身轉錄程序，導致“事后”取樣無法還原感染前的關鍵差異。為此，研究團隊借助一種名為“Rewind”的DNA條形碼技術：給每個細胞打上獨一無二的“二維碼”，等細胞分裂幾代后，把“雙胞胎”細胞分成兩部分——一部分用于測基因表達，另一部分則感染病毒，再通過比對條形碼，就能“穿越”回感染前瞬間。實驗顯示，兩盤細胞中被感染的條形碼重疊率高達45–60%，而隨機模擬僅0.3%，證明“易感性”可穩定遺傳，而非臨時波動。

Figure 1. Single-cell clone tracing identifies a SARS-CoV-2-susceptible transcriptional state

鎖定“TIG1-high”易感態

通過對數萬個Calu-3人呼吸道上皮細胞進行單細胞測序，研究人員發現兩個高度易感集群：一是快速增殖型，二是以視黃酸誘導基因TIG1為核心的“分化型”。其中，TIG1-high細胞僅占總數5–10%，卻貢獻了超過40%的感染事件。進一步實驗表明，該狀態細胞高表達黏蛋白MUC20、受體酪氨酸激酶AXL和四次跨膜蛋白TSPAN8，使病毒“停靠—切割—入胞”全流程暢通無阻。

“ACE2被認為是新冠病毒的‘大門’，但我們的數據顯示，光有門還不夠，細胞得先把自己調成‘歡迎光臨’模式。”論文第一作者Sam Reffsin博士解釋說。

吸煙與肺纖維化患者“易感態”更多

團隊聯合多家醫院，分析了37例公開的人肺單細胞測序數據，發現吸煙者和特發性肺纖維化（IPF）患者的氣道棒狀細胞和纖毛細胞中，TIG1-high比例升高2–4倍。這在一定程度上解釋了為何合并基礎肺病或吸煙史的人群更易發展為重癥。

不同病毒鎖定不同“態”

研究還發現，與新冠祖先株WA1相比，奧密克戎BA.1對TIG1-high細胞的依賴性下降約一半；而流感病毒則偏好另一種“KRT8-high”過渡態干細胞樣細胞。這意味著“同種細胞、不同病毒”擁有各自偏愛的“細胞底色”，為病毒變異監測和廣譜抗病毒藥物設計提供了新坐標。

目前，研究團隊已與多家醫院合作，計劃通過支氣管鏡刷取氣道細胞，結合TIG1/MUC20免疫熒光檢測，評估個體感染風險。已有AXL抑制劑進入臨床II期，團隊將測試其與現有抗病毒藥物聯用是否能“關閉”易感態，從而把病毒拒之門外。總之這項研究把“單細胞追蹤”從癌癥領域拓展到感染性疾病，為理解病毒嗜性、精準防控傳染病提供了范式轉移級別的新工具。