中藥2區：昆明理工大學團隊揭示滇重樓皂苷增強GPX4抑制劑的抗腫瘤活性

【文章題目】

Paris polyphylla Smith var. yunnanensis-derived saponins potentiate the antitumor activity of GPX4 inhibitors

滇重樓皂苷增強GPX4抑制劑的抗腫瘤活性

【摘要】

民族藥理學相 關 性 ： 滇重樓（ Paris polyph ylla Smith var. yunnanensis (Franch.) Hand.-Mazz. ）是一種著名的藥用草藥，因其抗腫瘤特性而在傳統醫學中被重視。其主要的生物活性成分皂苷通過抑制脂質代謝發揮抗膀胱癌作用。然而，這些皂苷是否能增強谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）抑制劑的抗腫瘤療效，目前尚無定論。
研究目標： 本研究旨在探 討滇重樓總皂苷（PPT）和重樓皂苷VII（PPVII）是 否能抑制Akt-SREBP1信號軸，并增強GPX4抑制劑JKE-1674（JKE）在多種癌癥類型的抗增殖活性。

材料和方法：通過定點誘變和表面等離子體共振評估了PPVII與生長因子受體結合蛋白2（GRB2）的結合情況。通過體外檢測（細胞存活率、凋亡、脂質ROS、免疫印跡、集落形成）評估了多種癌細胞系，治療對象包括PPT或PPVII，單獨或聯合JKE。利用膀胱癌異種移植模型在體內確認了抗腫瘤的協同效應。為評估靶點的臨床相關性，我們分析了來自公共數據庫（UALCAN、TIMER3、人類蛋白圖譜）的數據，以關聯其表達水平與患者預后。

結果：分子相互作用研究顯示，PPVII通過靶向由ILE65、GLN157、TYR160和PHE182殘基形成的關鍵夾持結構與GRB2結合。雖然I65A突變顯著降低了結合，但Q157A/Y160A/F182A的聯合突變則具有更強的破壞作用。功能上，GRB2抑制抑制了耐化膀胱癌細胞的生長，并增強了吉西他濱的敏感性。PPT和PPVII均抑制了Akt-SREBP1通路及膀胱癌、乳腺癌和肝癌模型中的細胞增殖。值得注意的是，PPT和PPVII顯著增強了JKE的細胞毒性。JKE/PPVII組合協同誘導了氧化應激驅動的脂質過氧化、內質網應激、MAPK通路活化及體外凋亡，并在體內表現出強效抗腫瘤療效。生物信息學證實GRB2和GPX4在肝癌中的共表達，PPVII/JKE組合有效抑制了LIHC細胞增殖。

結論：本研究驗證了GRB2作為有前景的治療靶點。滇重樓總皂苷（PPT）和重樓皂苷VII（PPVII）可抑制GRB2介導的Akt-SREBP1通路在膀胱癌、乳腺癌和肝癌中的激活。此外，PPVII與GPX4抑制劑JKE結合，是一種新型、協同的癌癥治療策略，通過ROS依賴激活多條細胞死亡通路的機制發揮作用。

關鍵詞：GRB2抑制劑；多葉素VII；耐藥性；GPX4抑制劑；脂質代謝

【圖形摘要】

【結果部分】

1. GRB2基因敲除增強GEM的細胞毒性

2. PPT抑制乳腺癌和肝癌細胞中的Akt- SREBP 通路。

3. PPVII -GRB2關鍵結合位點的SPR分析。

4. PPVII 抑制乳腺癌和肝癌細胞中的Akt- SREBP 通路

5. GRB2抑制使膀胱癌細胞對 JKE 誘導的細胞死亡敏感。

6. PPT使膀胱癌細胞對 JKE 治療敏感。

7. PPVII 增強 JKE 誘導的細胞死亡。

8. ROS介導 JKE 和 PPVII 的協同細胞毒性。

9. PPVII 增強 JKE 在體內的抗腫瘤作用。

10. PPVII 使肝癌細胞對GPX4抑制劑誘導的細胞毒性敏感。

【結論】

本研究通過證明滇重樓提取皂苷成分抑制GRB2可破壞Akt-SREBP1通路，從而克服GPX4抑制劑的耐藥性，驗證了GRB2作為可藥物靶點的價值。因此， PPVII / JKE 聯合療法作為一種新型、協同且耐受性良好的策略，對侵襲性、耐藥性癌癥具有廣泛潛力。此外，鑒于腫瘤學中耐藥性挑戰日益嚴峻，這些皂苷的獨特作用機制為治療提供了有前景的替代或補充途徑。最后，通過科學驗證滇重樓，本工作不僅促進了民族藥理學的現代化，還強調了保護其自然資源以供未來藥物發現的重要性。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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