FDA對(duì)窄治療指數(shù)藥物評(píng)價(jià)的一些觀點(diǎn)

在臨床實(shí)踐中，窄治療指數(shù)（NTI）藥物指需要謹(jǐn)慎調(diào)整劑量并進(jìn)行常規(guī)臨床監(jiān)測(cè)才能實(shí)現(xiàn)有效治療的藥物。NTI藥物一般用于預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病（如癲癇、心力衰竭、心律失常、甲狀腺功能減退、血栓栓塞、靜脈血栓形成、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和器官移植）的患者群體。與常規(guī)藥物相比，NTI藥物的有效濃度與中毒濃度之間的差異較小，劑量的微小變化可能導(dǎo)致藥理作用的顯著變化，從而增加患者（尤其是老年患者、合并多種疾病、依從性差或同時(shí)使用多種藥物的患者）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或療效不佳的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生通常會(huì)監(jiān)測(cè)使用NTI藥物患者的系統(tǒng)藥物濃度和/或藥效學(xué)（PD）效應(yīng)，以安全地調(diào)整劑量并提供個(gè)體化治療。

過(guò)去，NTI藥物的識(shí)別主要基于臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)。通常被認(rèn)為具有NTI的藥物包括華法林、碳酸鋰、地高辛、苯妥英、茶堿和他克莫司等。目前，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)NTI藥物尚缺乏統(tǒng)一接受的術(shù)語(yǔ)、定義和標(biāo)準(zhǔn)化定量標(biāo)準(zhǔn)。例如，歐洲藥品管理局（EMA）使用“NTI藥物”這一術(shù)語(yǔ)，日本藥品安全局（PSB）使用“窄治療范圍藥物”，加拿大衛(wèi)生部則使用“關(guān)鍵劑量藥物”這一術(shù)語(yǔ)。加拿大衛(wèi)生部對(duì)“關(guān)鍵劑量藥物”的定義為：那些劑量或濃度的微小差異可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和/或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的藥物。EMA沒(méi)有提供明確的定義或評(píng)估NTI藥物的標(biāo)準(zhǔn)，但通常建議基于臨床考慮進(jìn)行逐案NTI評(píng)估。日本PSB提供了一份窄治療范圍藥物清單，但未提供定義或納入該清單的具體標(biāo)準(zhǔn)。

美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（21 CFR 320.33）將窄治療比藥物定義為：1）半數(shù)致死劑量（LD50）和半數(shù)有效劑量（ED50）的中位數(shù)差異小于2倍，或者血液中毒性濃度下限和有效濃度下限的差異小于2倍；2）需要謹(jǐn)慎調(diào)整劑量和患者監(jiān)測(cè)才能確保藥物的安全、有效使用。然而，這一定義的實(shí)用性存在一些挑戰(zhàn)。1995年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了行業(yè)指南文件，提供了一份窄治療范圍藥物清單，但未提供定義和標(biāo)準(zhǔn)。1999年，F(xiàn)DA首次發(fā)布（后經(jīng)修訂）的草案指南將窄治療范圍藥物定義為“那些需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物物質(zhì)，和/或產(chǎn)品標(biāo)簽中注明該藥物為窄治療范圍藥物”。隨后，F(xiàn)DA在2006年和2012年發(fā)布了（后經(jīng)修訂并納入其他指南）的草案指南，列出了具有窄治療范圍的細(xì)胞色素P-450（CYP）底物。窄治療范圍的CYP底物是指那些暴露-反應(yīng)關(guān)系表明，由于同時(shí)使用CYP抑制劑導(dǎo)致暴露水平的小幅增加可能引發(fā)嚴(yán)重安全問(wèn)題的藥物。2010年和2011年，F(xiàn)DA召開(kāi)了咨詢委員會(huì)會(huì)議，討論了這些藥物的術(shù)語(yǔ)和定義等問(wèn)題。根據(jù)咨詢委員會(huì)的建議，F(xiàn)DA目前使用“NTI藥物”這一術(shù)語(yǔ)，定義為“那些劑量或血液濃度的微小差異可能導(dǎo)致危及生命的嚴(yán)重治療失敗和/或?qū)е鲁掷m(xù)或顯著的殘疾或喪失能力的藥物不良反應(yīng)的藥物”。鑒于這些術(shù)語(yǔ)的不一致，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間為NTI藥物的術(shù)語(yǔ)和定義進(jìn)行協(xié)調(diào)合作，可能有助于在藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審查過(guò)程中增強(qiáng)清晰度和一致性。

NTI仿制藥

鑒于藥品的高成本，美國(guó)各州已通過(guò)法律和/或法規(guī)，鼓勵(lì)用仿制藥替代創(chuàng)新藥。此外，F(xiàn)DA實(shí)施了藥物競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃（Drug Competition Action Plan, DCAP），旨在進(jìn)一步促進(jìn)仿制藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，提高仿制藥審評(píng)的效率和透明度。

無(wú)論藥物是否為NTI藥物，創(chuàng)新藥都可以被治療等效的仿制藥替代，且替代產(chǎn)品在標(biāo)簽規(guī)定的條件下使用時(shí)，預(yù)期具有與原研藥相同的臨床效果和安全性。為了達(dá)到治療的生物等效性（BE），仿制藥必須滿足以下條件：1）是藥品等效物（含有相同劑量、相同活性成分、相同劑型和給藥途徑）；2）已證明生物等效性；3）在標(biāo)簽規(guī)定的條件下使用時(shí)，預(yù)期具有相同的臨床效果和安全性。

BE是指在相同摩爾劑量下，藥品等效物（或藥品替代品）在藥物作用部位的活性成分或活性部分的釋放速率和程度沒(méi)有顯著差異。FDA通過(guò)發(fā)布《經(jīng)治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)藥品》（即“橙皮書(shū)”）來(lái)識(shí)別批準(zhǔn)的藥品信息、專利和市場(chǎng)獨(dú)占信息等。此外，F(xiàn)DA還發(fā)布產(chǎn)品特定指南（PSGs），分享其對(duì)創(chuàng)新藥和仿制藥之間建立治療等效性的最合適方法的當(dāng)前觀點(diǎn)和建議。

對(duì)于NTI藥物，F(xiàn)DA在指南中發(fā)布了針對(duì)這類藥物的獨(dú)特建議，以促進(jìn)NTI藥物的仿制藥開(kāi)發(fā)。

常規(guī)藥物的BE要求

對(duì)于大多數(shù)常規(guī)藥物，BE研究的重點(diǎn)是藥物從制劑中釋放進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的過(guò)程。在BE研究中，申請(qǐng)人將受試制劑（T，通常是仿制藥）的系統(tǒng)暴露特征與參比制劑（R，也稱為參考產(chǎn)品，RS）進(jìn)行比較。RS是由FDA選定的，用于ANDA（簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)）審批所需的體內(nèi)BE研究的藥物。通常情況下，F(xiàn)DA會(huì)選擇橙皮書(shū)中指定的參比制劑（RLD）作為RS。但在某些情況下，如RLD因安全性和有效性以外的原因撤市時(shí)，RS和RLD可能會(huì)有所不同。

BE研究通常依賴藥代動(dòng)力學(xué)（PK）終點(diǎn)，如達(dá)峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC），通過(guò)測(cè)定生物基質(zhì)（如全血、血漿或血清）中的藥物濃度來(lái)評(píng)估藥物的吸收速率和程度。對(duì)于大多數(shù)劑型，F(xiàn)DA推薦采用單劑量、兩周期、兩序列、兩處理（如兩交叉）設(shè)計(jì)，受試者在不同周期分別接受T和R制劑。在統(tǒng)計(jì)分析中，采用雙單側(cè)檢驗(yàn)（TOST）方法比較T和R制劑的平均PK值，這種方法也被稱為平均生物等效性分析（ABE）。

在ABE分析中，主要比較的是T和R制劑的平均PK參數(shù)的比值，而不是差異。由于統(tǒng)計(jì)分析建議對(duì)PK數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，因此可以在對(duì)數(shù)尺度上推斷兩種均值的差異，并將其重新轉(zhuǎn)換為原始尺度上兩種平均值（幾何均值）的比值。對(duì)于常規(guī)藥物（非高變異性藥物或NTI藥物），BE接受標(biāo)準(zhǔn)要求每個(gè)PK參數(shù)的幾何均值比的90%置信區(qū)間（CI）完全落在80.00%到125.00%之間。這點(diǎn)，相信大多數(shù)朋友是熟知的。那么對(duì)于NTI類藥物，也參照這一標(biāo)準(zhǔn)嗎？FDA針對(duì)NTI藥物的相關(guān)指南如下。

NTI藥物BE要求

與常規(guī)藥物相比，F(xiàn)DA建議對(duì)NTI藥物采用更嚴(yán)格的質(zhì)量和BE標(biāo)準(zhǔn)，以確保其與RLD的治療等效性。這些更嚴(yán)格的BE標(biāo)準(zhǔn)的制定，主要基于之前的咨詢委員會(huì)建議、對(duì)NTI藥物的建模與模擬研究，以及FDA內(nèi)部討論。

對(duì)于NTI藥物的BE評(píng)估，F(xiàn)DA推薦采用體內(nèi)BE研究，使用參考縮放平均生物等效性（RSABE）方法，并采用四周期、完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)。在這種設(shè)計(jì)中，受試者在四個(gè)周期內(nèi)分別接受兩次T和R，采用T-R-T-R或R-T-R-T的序列。通過(guò)重復(fù)給藥，可以計(jì)算受試制劑（sWT）和參比制劑（sWR）的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差，用于評(píng)估兩者的個(gè)體內(nèi)變異性（WSV）。這種WSV比較被認(rèn)為是評(píng)估NTI藥物的關(guān)鍵，因?yàn)闇y(cè)試產(chǎn)品的藥物濃度變異性增加可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重不良事件。

此外，NTI藥物的BE評(píng)估使用比常規(guī)藥物更嚴(yán)格的BE限值。由于大多數(shù)NTI藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具備低至中等程度的WSV（≤30%），F(xiàn)DA根據(jù)參比制劑的sWR調(diào)整BE限值，但上限不超過(guò)常規(guī)BE限值80.00%~125.00%。例如，當(dāng)sWR為0.1時(shí)，BE限值為90.00%~111.11%；當(dāng)sWR不是0.1時(shí)，BE限值會(huì)根據(jù)sWR調(diào)整。當(dāng)sWR<0.1時(shí)，BE限值比90.00%~111.11%更窄。當(dāng)sWR>0.1時(shí)，BE限值比90.00%~111.11%更寬，但不會(huì)超過(guò)80.00%~125.00%。如下圖紅線所示。圖中還給了兩個(gè)示例，當(dāng)sWR為15%時(shí)，BE接受范圍為0.85-1.17，綠色的90% CI為0.88-1.02，完全落在等效范圍內(nèi)。當(dāng)sWR為10%時(shí)，BE接受范圍為0.90-1.11，受試藥物90% CI（0.88-1.02），下限落在等效范圍以外，即不再生物等效。

FDA還建議，NTI藥物的BE研究需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：1）使用參考縮放平均BE分析，95%上限置信區(qū)間小于或等于零；2）使用未縮放平均BE分析，幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%之間；3）受試制劑與參比制劑個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差比值（σWT/σWR）的90%置信區(qū)間上限不超過(guò)2.5。

此外，F(xiàn)DA的產(chǎn)品特定指南還可能建議進(jìn)行體外BE研究（如溶出度測(cè)試）或提供其他BE標(biāo)準(zhǔn)。

另外，尚未獲批的ANDA申請(qǐng)可能會(huì)受到藥品NTI特性認(rèn)定的影響。一旦確定某藥物符合NTI藥物的一般特征，F(xiàn)DA將更新PSG，推薦采用NTI藥物的BE研究方法，包括四周期、完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)以及NTI藥物的BE標(biāo)準(zhǔn)。如果申請(qǐng)人在新的或修訂的PSG推薦的NTI藥物BE標(biāo)準(zhǔn)之前，已經(jīng)開(kāi)始了體內(nèi)BE研究，申請(qǐng)人可以請(qǐng)求PSG電話會(huì)議，以獲取機(jī)構(gòu)對(duì)其開(kāi)發(fā)計(jì)劃可能受到的影響的反饋。

在某些情況下，ANDA可能在FDA認(rèn)定該藥物為NTI藥物之前獲批，因此未采用四周期、完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)和NTI藥物的BE標(biāo)準(zhǔn)。通常，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)時(shí)會(huì)認(rèn)定藥物與RLD生物等效且治療等效。盡管FDA會(huì)認(rèn)為其當(dāng)前的NTI藥物BE方法是最準(zhǔn)確、靈敏和可重復(fù)，但并不意味著之前進(jìn)行的BE研究無(wú)法檢測(cè)到仿制藥與RLD在PK特征上的臨床顯著性差異。除非FDA發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明ANDA產(chǎn)品可能與相應(yīng)RLD不具有治療等效性，或者申請(qǐng)人計(jì)劃對(duì)已批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行變更并需要新的BE研究來(lái)支持變更的批準(zhǔn)，否則FDA通常不期望已獲批ANDA的持有人根據(jù)獲批后修訂的BE建議重新按照新的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行BE驗(yàn)證。

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