破冰之作！國產創新藥打破KRAS G12D肺癌患者“無藥可用”僵局

曾幾何時，確診KRAS G12D突變的非小細胞肺癌患者拿著基因報告問醫生：“我該用什么靶向藥？”醫生只能無奈地搖頭。如今，這一尷尬局面正被國產創新靶向藥RNK08954打破。

在肺癌精準醫療領域，KRAS G12D突變長期占據著一個尷尬的位置——它是非小細胞肺癌中常見的驅動突變之一，卻因難以靶向而讓患者陷入“有靶點無藥可用” 的困境。

據統計，KRAS G12D突變占所有KRAS突變的約26%，最常見于胰腺癌(37%)、結直腸癌(12.5%)、子宮內膜癌(8%)和非小細胞肺癌(5%)。

過去，這類患者只能依賴傳統的化療和免疫治療，效果卻不盡如人意。

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KRAS G12D：肺癌靶向治療的“頑固堡壘”

KRAS基因突變在癌癥中頻發，包括胰腺導管腺癌、非小細胞肺癌和結直腸癌等。最常發生的激活突變是在密碼子12（G12）上的單核苷酸置換。

G12D、G12C和G12V是最常見的突變亞型。其中，G12C在非小細胞肺癌中較為常見，而G12D則在結直腸癌和胰腺導管腺癌中更為普遍。

在科學機制上，KRAS屬于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成員之一，可在正常生理條件下將GTP水解為GDP，在非活性GDP結合狀態和活性GTP結合狀態之間循環，將細胞外信號轉導至細胞內部。

當KRAS發生G12D突變時，會導致MAPK通路的異常激活，促進腫瘤的發生和轉移。

多年來，KRAS一直被認為是“不可成藥”靶點，因其體積較小，表面光滑，導致小分子難以與KRAS結合。

KRAS表面除了GTP結合袋外，沒有其他區域可以與小分子結合，但靶向GTP結合袋相當困難。

破冰而出：國產RNK08954的技術突破

RNK08954是一種針對KRAS G12D突變的口服靶向藥物，目前正在中國開展多項臨床研究。其中一項評價RNK08954在中國KRAS G12D突變晚期實體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征以及初步抗腫瘤療效的多中心、開放的I期臨床研究已啟動。

此項研究設計科學嚴謹，分為Ia期和Ib期兩個部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和藥代動力學特征；Ib期則包括三個隊列：晚期結直腸癌、晚期胰腺癌和其他晚期實體腫瘤。

在作用機制上，RNK08954采用了創新策略。與傳統的KRAS G12C抑制劑不同，RNK08954能夠有效靶向KRAS G12D這一“難治”靶點。

曙光初現，國內外KRAS G12D新藥療效不俗

KRAS G12D突變曾被認為是“不可成藥”的靶點，但近年來科研界在這一領域取得了重大突破，尤其是針對KRAS G12D突變的新藥研發進展迅速，為眾多晚期實體瘤患者帶來了新的希望。

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GFH375：覆蓋多癌種，后線治療顯效

GFH375是一款口服小分子抑制劑，其特點是能夠同時靶向KRAS G12D與GTP結合的“ON”狀態和與GDP結合的“OFF”狀態，從而實現深度抑制。

療效數據：在2025年ASCO大會上公布的數據顯示，針對至少接受過一次治療后腫瘤評估的22例晚期實體瘤患者，GFH375單藥的客觀緩解率（ORR）為27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）達86.4%（19/22）。

值得注意的是，在9例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，觀察到3例部分緩解（PR）和5例疾病穩定（SD）。在2025年ESMO大會更新的數據中，GFH375在經治的KRAS G12D突變晚期胰腺癌患者中展現了更高的療效，ORR提升至41%，DCR高達97%。

GFH375在之后進行的WCLC大會上其公布數據為，26名可評估NSCLC（均為肺腺癌）患者的客觀緩解率（ORR）為57.7%、疾病控制率（DCR）為88.5%，其中600mg QD (RP2D)劑量組ORR為68.8%、DCR為93.8%。非常驚艷。

安全性：GFH375表現出可管理的安全性特征，最常見的不良反應為腹瀉、嘔吐、惡心等胃腸道事件，且多為1-2級。

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HRS-4642：聯合化療，一線治療突破

由我國研發的HRS-4642是目前全球研發進展最快的KRAS G12D抑制劑，已率先進入III期臨床試驗階段。它采用脂質體包裹技術，通過靜脈給藥。

療效數據：在2025年ESMO大會上公布的Ib/II期研究結果顯示，HRS-4642聯合吉西他濱和白蛋白紫杉醇（AG方案）一線治療KRAS G12D突變晚期胰腺癌，確認的ORR達到了63.3%，DCR為93.3%。此外，6個月的無進展生存（PFS）率高達89.3%，療效顯著優于傳統化療。

安全性：研究中無患者因不良事件終止治療，安全性整體可控。

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zoldonrasib：高劑量展現令人鼓舞的初步抗腫瘤活性

在2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會上公布的一項研究顯示，KRAS G12D抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小細胞肺癌患者中表現出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。

研究結果顯示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治療的NSCLC患者（n=18）中，客觀緩解率（確認緩解或待確認）高達61%。初始反應的中位出現時間為1.4個月，疾病控制率達到89%。

綜上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。在納入多種腫瘤類型的1期研究中，所有劑量水平的耐受性均可管理。

患者招募——尋找適合的受試者

對于標準治療失敗的中國KRAS G12D突變晚期非小細胞肺癌患者，RNK08954臨床試驗提供了一個潛在的治療機會。

根據臨床試驗信息，主要入組標準包括：

1.經腫瘤組織基因檢測攜帶KRAS G12D突變，標準治療失敗、不耐受或不適用標準治療、或無標準治療方案且經組織學或細胞學確診的晚期實體腫瘤受試者；

2.按照RECIST v1.1標準，至少有一個可測量的腫瘤病灶；

3.國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0~1分；

4.預計生存時間不少于3個月；

5.有足夠的血液系統和終末器官功能。

排除標準主要包括：原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤或活動性CNS轉移腫瘤（經過治療且穩定的可考慮入組）；在首次給藥前2年內患有除入選診斷外的惡性腫瘤病史（某些已治愈的早期癌癥除外）；既往或正在接受過任何KRAS G12D抑制劑或泛KRAS抑制劑治療者等。

患者需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。

未來展望：KRAS G12D靶向治療前景

RNK08954的研發代表了國內在難治性靶點創新藥物領域的重大突破。與進口藥物相比，國產創新藥更符合中國人群特點，且未來一旦獲批上市，可及性更高。

除了單藥治療，未來RNK08954與免疫療法、化療和靶向療法的聯合應用也是重要的探索方向。

科學研究表明，聯合治療策略可能進一步提高療效，克服耐藥性問題。

隨著更多臨床數據的積累，RNK08954有望填補中國KRAS G12D突變非小細胞肺癌患者的治療空白，真正打破“無藥可用”的僵局。