上車走吧！銅死亡表型的研究方向

2022年3月，Science發(fā)表題為Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究，揭示了一種新的細(xì)胞死亡形式，即銅依賴性細(xì)胞死亡（稱為銅死亡）。他們將Cuproptosis定義為一種非凋亡性細(xì)胞死亡途徑，并證明銅與三羧酸 (TCA) 循環(huán)的脂酰化成分結(jié)合；然后這些與銅結(jié)合的脂酰化線粒體蛋白的聚集和隨后的 Fe-S 簇蛋白丟失引發(fā)蛋白毒性應(yīng)激和一種不同形式的細(xì)胞死亡。

作為一種重要的輔助因子，銅穩(wěn)態(tài)對(duì)于各種生理過(guò)程至關(guān)重要。細(xì)胞內(nèi)銅生物利用度失調(diào)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性。盡管細(xì)胞死亡形式有多種，如細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡，然而，銅過(guò)量引起細(xì)胞毒性的現(xiàn)象尚不清楚。關(guān)于銅離子導(dǎo)致細(xì)胞死亡的確切機(jī)制，已經(jīng)提出了幾種假設(shè)，包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、不依賴于半胱天冬酶的細(xì)胞死亡、誘導(dǎo)活性氧和抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等。然而，銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

細(xì)胞間銅濃度對(duì)細(xì)胞活性的影響表明，細(xì)胞只有在極窄的銅離子濃度（a）的合適范圍內(nèi)才能保持其生物活性。Elesclomol 是一種銅離子載體，可將銅運(yùn)送到細(xì)胞中。FDX1 編碼還原酶以將Cu2+還原為Cu+，并且是依來(lái)氯酚的直接靶標(biāo)。DLAT是脂酰化的蛋白靶標(biāo)，涉及介導(dǎo)碳進(jìn)入 TCA循環(huán)。FDX1促進(jìn)了 DLAT脂酰化，Cu+增強(qiáng)了脂酰化蛋白的聚集和鐵硫簇蛋白的減少，從而引發(fā)蛋白毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡 ( b )。

這項(xiàng)研究開啟了一條令人耳目一新的細(xì)胞死亡途徑。銅死亡的發(fā)現(xiàn)通過(guò)充分利用銅的病理生理作用，為抗腫瘤治療提供新途徑。經(jīng)過(guò)一系列安全性和有效性測(cè)試，銅死亡轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)可能成為臨床應(yīng)用的潛在候選者，不僅適用于遺傳疾病，更重要的是，適用于各種人類癌癥。

我們查詢PubMed發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關(guān)論文已經(jīng)破2千，共2199篇。截止查詢時(shí)間（2025年11月19日），2025年已發(fā)表鐵死亡相關(guān)論文819篇。整體來(lái)說(shuō)，銅死亡領(lǐng)域在許多方面仍處于起步階段。大家似乎都在努力尋找銅死亡相關(guān)的潛在課題。

目前銅死亡并不是公認(rèn)的細(xì)胞死亡模式，仍需在以下幾個(gè)方面開展研究。(1) 銅死亡在癌癥中的分子機(jī)制需要充分證實(shí)。在Science文章中，作者只在非小細(xì)胞肺癌等少數(shù)腫瘤中進(jìn)行了驗(yàn)證，其他腫瘤中的情況尚不清楚。(2) 人類不同腫瘤類型中脂酰化蛋白豐度和呼吸模式存在差異，這是開展銅死亡研究的基礎(chǔ)之一。通過(guò)分析銅死亡相關(guān)基因在腫瘤中的表達(dá)差異及其對(duì)預(yù)后的影響，從而開展更深入的銅死亡相關(guān)研究。(3) 這項(xiàng)研究啟發(fā)我們進(jìn)一步探索其他金屬的細(xì)胞毒性，比如鎂離子、鋅離子等。

王東院士團(tuán)隊(duì)等利用CRISPR文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)！從表型到模型，論證有理有據(jù)！復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell雜志發(fā)表題為Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis的研究論文，探討，為癌癥治療提供新的視角。則揭示銅代謝與造血的關(guān)系。因此，銅死亡，銅科學(xué)，仍然值得做！