專家點評 Adv Sci丨苗明三/李占占/趙文霞團隊揭示中藥精油吸嗅抑制MAFLD的全新機制，開拓聞香護肝新思路

流行病學證據表明，代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）影響著全球約1/3的人口，已成為重大公共衛生問題。目前該病獲批藥物稀缺，開發創新療法及患者依從性高的給藥策略是當前研究重點。水煎口服作為中藥主要給藥方式，難以有效利用脂溶性活性成分（如揮發油）。研究表明，芳香類中藥精油中富含具抗菌、抗氧化、抗腫瘤及調脂活性的化合物。吸嗅給藥是一種可快速起效的全身性給藥途徑，其優勢在于吸收迅速、規避肝臟首過效應、提高生物利用度。盡管中藥精油常用于情志疾病干預，其在代謝性疾病治療中的潛力及機制尚待系統闡明。

近期，河南中醫藥大學苗明三/李占占教授聯合河南中醫藥大學第一附屬醫院消化科趙文霞教授在Advanced Science 發表題為Inhaling eugenol inhibits NAFLD by activating the hepatic ectopic olfactory receptor Olfr544 and modulating the gut microbiota的研究成果，該研究證實丁香精油的主要成分丁香酚（EUG）作為氣味分子配體可以靶向激活肝臟異位嗅覺受體Olfr544提高肝臟脂肪的分解氧化；同時富集模型鼠腸道中兩種益生菌株L.ruteriXR23和L.johnsoniiXR25通過IPA和5-HIAA改善肝臟脂肪合成的雙重作用機制抑制飲食性NAFLD。

經典嗅覺信號傳導始于嗅球嗅覺受體（OR）與氣味分子的結合。值得注意的是，人類和小鼠肝細胞中存在異位表達的嗅覺受體，可參與脂質與能量代謝調控。本研究團隊首次發現丁香揮發油（SAVO）可特異性激活肝細胞嗅覺受體Olfr544。進一步研究證實，其活性成分丁香酚（EUG）經吸嗅給藥可顯著改善NAFLD模型小鼠的肝臟脂肪變性、氧化應激及炎癥損傷。機制研究表明，吸嗅EUG可顯著激活肝臟異位嗅覺受體Olfr544及其下游cAMP/PKA/CREB信號通路，促進肝臟脂肪氧化分解，提高小鼠能量代謝。在基于RNAi敲除Olfr544的Hepa1c1c-7模型以及肝臟Olfr544敲除鼠模型中EUG的藥效功能喪失。為明確靶點結合特性，團隊利用Hana3A細胞異源表達系統證實EUG對Olfr544的特異性激活，并通過分子對接、分子動力學模擬及表面等離子共振（SPR）技術聯合驗證二者的直接結合作用。

改善代謝性疾病的藥物常伴隨腸道菌群結構重塑。本研究發現，經丁香酚（EUG）干預后，小鼠腸道菌群組成發生顯著改變，具體表現為厚壁菌門與擬桿菌門比值降低，同時益生菌株Lactobacillus reuteri XR23與Lactobacillus johnsonii XR25豐度顯著增加。為明確菌株功能，研究團隊分離EUG干預小鼠的上述菌株進行獨立驗證：將L. reuteri XR23或L. johnsonii XR25分別干預NAFLD模型小鼠，并基于小鼠結腸內容物及細菌培養上清的非靶向代謝組學交集數據，聯合NAFLD表型指標相關性分析，發現L. reuteri XR23特異性產生5-羥吲哚乙酸（5-HIAA），L. johnsonii XR25特異性產生吲哚-3-丙酸（IPA），二者在NAFLD模型中均表現出顯著肝保護作用；臨床NAFLD患者血清檢測進一步顯示，5-HIAA與IPA水平較健康人群顯著降低（P<0.05）。同時，初步研究證實AHR/TSC2信號軸可能是5-HIAA與IPA抑制肝臟脂肪生成的作用基礎。

本研究證實中藥精油成分EUG經吸嗅給藥即可顯著改善NAFLD，突破傳統水煎口服模式。這項研究不僅在機制上有所突破，更重要的是推動了芳香療法在代謝病治療中的應用，這種無創、便捷的給藥途徑為代謝病干預提供新思路，尤其適用于胃腸耐受性差或需長期治療的患者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202510321

專家點評1

趙方慶（中國科學院動物研究所教授）

NAFLD作為全球性公共衛生挑戰，與肥胖、代謝綜合征高度相關，且缺乏獲批藥物，亟需創新療法。中醫藥憑借多成分、多靶點的整體優勢，在調節脂代謝、減輕氧化應激和炎癥反應方面展現出獨特潛力，尤其芳香類中藥精油富含抗菌、抗氧化活性成分，但傳統水煎口服難以有效利用脂溶性成分。吸嗅給藥作為一種新興全身性給藥途徑，可規避肝臟首過效應、提高生物利用度，為代謝性疾病干預提供了新方向。

苗明三/李占占/趙文霞合作團隊通過高通量篩選中藥精油數據庫，首次發現丁香揮發油（SAVO）特異性激活肝細胞嗅覺受體Olfr544，其活性成分丁香酚（EUG）經吸嗅給藥顯著改善NAFLD模型小鼠的脂肪變性、氧化應激及炎癥損傷。機制上，EUG激活肝臟異位嗅覺受體Olfr544，促進脂肪氧化分解；同時重塑腸道生態結構，增加益生菌Lactobacillus reuteri XR23和L. johnsonii XR25豐度。整體結合轉錄組、微生物組、代謝組及受體功能實驗，構建了“成分-靶點-菌群-代謝物”全鏈條證據體系。

總之該研究首次將肝臟Olfr544確立為可吸入干預NAFLD的GPCR靶點，為中醫藥現代化研究提供了范式，通過整合多組學推動了“腸-肝軸”機制的臨床轉化。將中醫芳香療法轉化為代謝病吸入治療策略，無創便捷，適用于胃腸耐受性差患者。但未來仍需深化臨床試驗，探索復方配伍及菌株功能機制，以加速中醫藥在代謝性疾病中的全球應用。

專家點評2

李后開（上海中醫藥大學講席教授，功能代謝與腸道微生物組學實驗室PI）

代謝相關脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease, MAFLD）是全球最常見的慢性肝病，成人中的患病率接近30%，臨床上安全有效的治療藥物相對缺乏，尋找新的干預方式一直是MAFLD研究的熱點領域。

苗明三/李占占/趙文霞團隊通過體內外實驗證實，通過吸入途徑遞送丁香揮發油中的活性成分丁香酚，可顯著改善MAFLD模型小鼠的肝臟脂肪變性與氧化應激。在機制上，一方面，丁香酚靶向激活肝臟嗅覺受體Olfr544，經由cAMP/PKA信號軸促進脂肪分解和氧化；另一方面，丁香酚還能重塑腸道菌群結構，顯著富集益生菌L. johnsonii XR25和L. reuteri XR23，進而促進其代謝產物吲哚-3-丙酸和5-羥基吲哚-3-乙酸的生成，抑制肝臟脂質合成，改善MAFLD。

中藥精油吸入給藥作為一種全身性給藥策略，可規避傳統口服方式存在的首過效應和生物利用度低的問題，利用呼吸道高效吸收的特點，為實現非侵入性治療提供了可能。該研究創新性地揭示了嗅覺受體在肝臟中的功能及其對腸道菌群的調控作用，為MAFLD的治療開辟了新視角，其所提出的“肝-腸軸”雙向調控機制，也進一步強調了代謝性疾病中器官間互作重要性的證據，為芳香療法在MAFLD治療中的應用潛力奠定了實驗基礎。

專家點評3

朱曉新（中國中醫研究院中藥研究所副所長）

一、立足重大臨床需求，創新給藥策略破解傳統局限

NAFLD全球患病率接近40%，已成為代謝性疾病防控的重點關注對象。當前西醫治療手段匱乏，而中藥水煎劑因難以高效遞送脂溶性活性成分，制約其臨床療效。本研究創造性提出芳香中藥吸嗅給藥治療代謝病新范式，以丁香揮發油（SAVO）為載體，突破傳統給藥途徑瓶頸——這不僅與《黃帝內經》“五氣入鼻，藏于心肺”理論高度契合，更通過規避肝臟首過效應顯著提升生物利用度。其主效成分丁香酚（EUG）的選定，既體現對典籍記載丁香“丁香性溫味辛，歸脾、胃經，芳香化濁、溫里祛寒”之功效的現代闡釋，也彰顯了中藥“承古創新”的研究思路。

二、多維度機制解析構建“成分-靶點-菌群”全鏈條證據，推動中醫藥現代化進程

本研究利用多組學、多維度機制解析構建“成分-靶點-菌群”全鏈條證據；創立吸入式干預代謝病的中藥給藥體系，為潛在的胃腸功能障礙NAFLD患者提供無創解決方案；篩選分離的益生菌及其代謝物也可推動NAFLD早期篩查技術革新；稱得上是中醫芳香療法現代化的重要里程碑式節點之一。建議后續研究可深化復方精油配伍機制，開展中西醫聯合臨床研究，并探索5-HIAA/IPA作為“菌群衍生中藥等效成分”的新藥開發路徑。

制版人：十一

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