數億患者告別“無藥可用、無藥可選”：兩大全球首款的“聯用互補”與“市場爭鋒”

全球數億患者翹首期盼“良藥”，已獲批的兩大全球首款既代表“對決爭鋒”也意味著“療效互補”聯合治療時代的開啟，三期在研管線更有重磅黑馬……未來幾年一個300多億美金的新藥市場正在形成，首款大藥預估峰值銷量達55億美金。

關于MASH與兩大全球首款

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代謝相關脂肪性肝病（ MASLD，俗稱“脂肪肝”）已成為全球最常見的慢性肝病之一。隨著疾病進展，MASLD的疾病譜包括 ： 代謝相關脂肪肝（ MAFL，原稱：非酒精性脂肪肝（NAFL））、代謝相關脂肪性肝炎（MASH，原稱：非酒精性脂肪性肝炎（NASH））以及代謝相關脂肪性肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。

MAFL的纖維化進程大約需要14年才會進展至下一階段，因此大約有20%的MASLD患者患有MASH。一旦進入MASH階段，又會驅動疾病從肝纖維化向肝硬化發展，還與心血管事件、肝外癌癥和死亡風險上升密切相關：

20%的MASH患者可能會在3-4年內發展為肝硬化，1.5%-2%的肝硬化患者會進展為肝細胞癌。

圖源：肽研社 MAFLD/MASH自然病程

據弗若斯特沙利文報告，全球MASH患病人數從2016年的3.1億上升到2020年的3.5億，并預計到2030年將達到4.9億。中國MASH患病人數2030年將達到5550萬人。由于我國MASLD檢查率及治療率偏低，因此該預測數據很可能被低估。

MASLD發病率上升與全球肥胖和糖尿病發病率上升密切相關，是少數沒有任何標準療法的常見病，存在巨大的治療空白，生活方式干預是其基石治療方案。2024年3月獲FDA批準上市的Rezdiffra?resmetirom是全球近40年來的首款MASH治療新藥。

MASH治療的兩個關鍵指標（FDA對新藥的要求）是：在III期臨床試驗中證明，纖維化一期改善且MASH無惡化，或者MASH消退且纖維化無惡化。

Rezdiffra是第一個在III期臨床研究中被證明可以逆轉纖維化的口服藥物，研究發現，每天服用100毫克Rezdiffra的患者中，有24%-36%的患者看到脂肪性肝炎消退，并且肝臟纖維化沒有惡化（安慰劑組比例為9%-13%）；24%-28%的患者每天服用100毫克Rezdiffra后纖維化得到改善，并且脂肪性肝炎沒有惡化，這一比例是安慰劑組的2倍。此外，接受劑量為100mg的Resmetirom治療52周后，患者肝臟脂肪水平平均降低51%。肝纖維化、肝臟體積和脾臟體積也顯著降低。

根據去年數據，Rezdiffra的批發采購成本價格(WAC) 定在每年4.74萬美元左右的水平，在美國獲得了80%的商業保險覆蓋，且95%的支付可以接受無創檢測而并不要求穿刺活檢診斷，這對于提高患者依從性幫助極大。而美國約有31.5萬名患有MASH并在2期或3期（F2和F3）出現嚴重纖維化的患者正在接受專家的治療。

患者基數保證及高商保覆蓋使得Rezdiffra上市首年即斬獲3.174億美元銷量收入，2025年上半年的銷售額為3.501億美元，二季度2.128億美元，相比一季度的1.373億美元，環比增長55%。

基于這一強勁的增長勢頭，原研公司Madrigal Pharmaceuticals預計Rezdiffra在2025年的全年銷售額有望達到8億美元以上，同時正在積極拓展F4期肝硬化患者的適應癥，如果成功，目標患者群體將進一步擴大。根據Madrigal 財報，使用Rezdiffra的患者人數不斷攀升，2025年一季度超過1.7萬例，相比于31.5萬例目標人群，滲透率僅5%，意味著潛在增長空間十分巨大。

不久前的8月19日，Rezdiffra（瑞美替羅）在歐盟市場獲有條件批準，用于治療伴有中重度肝纖維化（F2-F3 期）的非肝硬化代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASH）成人患者，預計年底上市銷售，明年將進一步放量增長。Evercore ISI分析師估計，根據無活檢要求標簽，到2030年，Rezdiffra的全球銷售額可能達到約26億美元，峰值時可能達到55億美元。

Rezdiffra盡管目前領先，但未來可能會面臨GLP-1藥物在MASH適應癥上的競爭，數據顯示已有超30種GLP-1藥物正在研究其治療MASH的潛力。2025年8月15日，諾和諾德宣布FDA已基于補充新藥申請（sNDA），批準 Wegovy?（司美格魯肽 2.4 mg）新增適應癥，用于治療伴有中度至重度肝纖維化（相當于 F2 至 F3 分期）、無肝硬化的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）成人患者，聯合低熱量飲食和增加體育活動。

這是全球首個且唯一獲批用于治療MASH的GLP-1受體激動劑。FDA此次批準基于諾和諾德III期ESSENCE試驗的積極結果。這項覆蓋1200名患者的臨床研究顯示：接受司美格魯肽治療的患者中，62.9%實現了脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未加重，顯著優于安慰劑組的34.3%；在改善肝纖維化且不加重脂肪性肝炎方面，治療組比例達36.8%，同樣遠超安慰劑組的22.4%。而除了司美，BI的survodutide、以及禮來的替爾泊肽都正在推進MASH適應癥。

綜上，MASH用藥市場將迎來兩大首款的市場爭鋒，同時有調查顯示，約25%的Rezdiffra使用者同時也在使用GLP-1產品，表明市場可能存在聯合用藥或差異化的需求空間，這同時意味著MASH將從無藥可用、少藥可選走向“聯合用藥、療效顯著提升”的時代。（繼續看下文）。

圖源： Bio Journey

MASH聯合用藥時代開啟，超300億美元新藥市場崛起

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書接上文，對比全球獲批MASH適應癥的兩大不同機制首款，投研分析人士認為在纖維化改善上，Rezdiffra似乎更具優勢，經安慰劑校正后，12%的Rezdiffra患者在治療一年后纖維化至少改善一個分期且MASH沒有惡化。Wegovy在72周時達到這一指標的可比數據為14.5%，這意味著Rezdiffra改善纖維化的速度相對更快。用藥便捷性上：Rezdiffra也可能具有優勢，它是一種每日一次的口服藥片，而Wegovy是每周一次的注射劑。

不過，投研分析同時指出，Wegovy?（司美格魯肽）商業實力可能仍會超過Rezdiffra。諾和諾德美國公司已聘請了約130名銷售人員，專注于Wegovy在MASH領域的上市推廣，同時諾和諾德肥胖癥銷售代表將為MASH的上市做好準備，因為約80%的MASH患者同時患有肥胖癥，Wegovy?在應對關聯病癥治療及渠道資源積累共享方面將帶來更好的口碑及聯動效應。

考慮到未來面臨的市場競爭，Rezdiffra原研公司Madrigal正在加緊布局，目標指向聯合療法——7月30日，石藥集團宣布，其與Madrigal就口服小分子GLP-1受體激動劑SYH2086達成全球獨家授權，交易總對價最高可達20.75億美元，躋身臨床前小分子授權金額第一梯隊；Madrigal引入SYH2086，明確目標是將其與Rezdiffra聯用，打造“雙口服”的長期治療方案。

圖注：兩種不同機制藥物治療MASH的作用原理

Rezdiffra首席醫療官David Soergel 醫學博士也給出了開發Rezdiffra與口服GLP-1聯合療法的臨床理由，即希望通過每日一次口服藥丸，平衡GLP-1帶來的減重效果、與Rezdiffra的抗纖維化+降脂作用，以優化MASH治療的療效和耐受性。

綜上，Leerink的分析師認為，這兩種藥物可能不會直接競爭。不同治療類別的組合療法可能會成為MASH的標準療法。Wegovy是首款在MASH中獲批的GLP-1藥物，而Rezdiffra則是一種甲狀腺激素受體-β激動劑。一些MASH患者可能已經在使用Wegovy治療他們并存的肥胖癥。“支付方對Rezdiffra的覆蓋政策可能會演變為要求一些患者首先嘗試Wegovy（階梯治療），然后才能獲得Rezdiffra的報銷資格。”

除了與Rezdiffra同靶點的THRβ激動劑、GLP-1藥物，還有FGF21、PPAR等靶點激動劑正在加速中后期臨床，意圖在MASH這個藍海中分一杯羹。

圖源：常旸基金

就在不久前，GSK以20億美元買下了FGF21激動劑Efimosfermin alfa，已進入3期臨床，主打每月一次給藥的便利性，適用于中度至晚期MASH患者，II期數據顯示，45.2%的患者實現肝纖維化改善且MASH未惡化，但整體療效略遜于Efruxifermin。

Efruxifermin由Akero公司開發，也已進入III期臨床，尤其在F4期肝硬化患者中展現出顯著療效，是全球首個實現肝硬化逆轉的MASH藥物。F4期患者普遍占MASH患者總量的15-20%，且進展到F4期這類患者死亡風險顯著提升，全球目前缺乏相關治療的創新有效藥物，Efruxifermin臨床和市場價值巨大。8月16日，《柳葉刀》發文披露了FGF21類似物efruxifermin的亮眼療效：

治療96周時高劑量組49%患者實現纖維化改善≥1期且MASH未惡化，在接受活檢的患者中這一比例更是高達75%，且30%患者的病情幾乎完全逆轉。

圖源：The Lancet

目前來看，MASH用藥將極大豐富，領頭新藥雖有競爭，但也都有自身差異化臨床價值：比如同為FGF21類似物，Efimosfermin alfa和efruxifermin在MASH治療領域存在競爭，但efruxifermin憑借更突出的臨床數據和差異化定位，在F4期患者市場更具競爭力，而efimosfermin alfa則通過便利性吸引中度患者群體。

未來，隨著更多領頭新藥的獲批上市，MASH用藥市場提速擴容，預計到2030 年將達到322億美元。業媒分析還指出，MASH的下一個階段，將不再是單一靶點的較量，而是圍繞THR-β、GLP-1、FGF21等多靶點、多機制的協同戰。

圖源： 常旸基金

中國創新力量多賽道布局，沖刺全球競爭

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Rezdiffra的成功，不僅推動全球MASH研發加速，更帶動THR-β激動劑成為當前最熱門的研發方向。藥事縱橫的統計報道指出，中國本土創新藥企已快速跟進，歌禮制藥的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK-31679 等多款國產 THR-β激動劑已進入臨床 II 期階段，研發進度與國際接軌。業內普遍預測，THR-β激動劑賽道將成為中國MASH領域實現突破的關鍵方向，部分項目甚至有望在適應癥拓展、患者人群細分等領域超越海外藥企。

在 THR-β賽道之外，中國MASH研發呈現 “多靶點、多技術” 并行的多元化格局。

在PPAR靶點領域：正大天晴的 Lanifibranor 是國內首個進入臨床 III 期的 MASH 口服藥物；

雙靶點藥物領域：東陽光藥于2024 年 11 月與英國Apollo Therapeutics 達成近 10 億美元授權協議，將其FGF21/GLP-1 雙靶點融合蛋白HEC88473 的海外權益對外授權，創下中國 GLP-1類雙功能分子對外合作的金額紀錄；

小核酸技術領域：瑞博生物與勃林格殷格翰于 2024 年 1 月達成超 20 億美元合作，共同開發 MASH 領域小核酸創新療法，該項目已于 2025 年初達成首個關鍵里程碑。小核酸藥物憑借其精準靶向 “不可成藥” 靶點的優勢，有望為 MASH 治療開辟全新技術路徑。

新機制不斷涌現、聯合治療有望成主流，隨著研發進程不斷加速，MASH 治療的“精準化、協同化”未來，正加速到來。

參考來源：

[1] 常旸基金

[2] Bio Journey

[3] 藥事縱橫

[4] 潮藥Bar

[5] 醫學新視點

[6] 蓋德視界歷史報道

制作策劃

策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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