2024年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：意料之外的“再次”獲獎(jiǎng)

作者：奶樹(shù)

編輯：蝌蚪

又到一年的諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)了，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（GaryRuvkun），以表彰他們“發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。

這是一個(gè)還讓人挺意想不到的結(jié)果。

其實(shí)早在2006年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒給了一項(xiàng)極其相似，或者說(shuō)是包含了microRNA（miRNA）的研究——RNA干擾，只不過(guò)當(dāng)時(shí)頒給的研究者發(fā)現(xiàn)的是RNA干擾的一種，siRNA。而今年有一種補(bǔ)齊的感覺(jué)，頒給了同屬RNA干擾的miRNA。

不過(guò)在此之前，我們先盤一下RNA干擾、miRNA、siRNA這幾個(gè)是個(gè)什么玩意。

小RNA的調(diào)控：簡(jiǎn)單又直接

高中生物的遺傳學(xué)告訴我們，絕大部分生物的遺傳過(guò)程都基于一套中心法則：DNA到mRNA，mRNA到蛋白質(zhì)。

但一個(gè)很簡(jiǎn)單的問(wèn)題：我們每個(gè)細(xì)胞里的DNA都是一樣的，那為什么會(huì)出現(xiàn)這么多種多樣的細(xì)胞、組織、器官？為什么DNA都一樣，我們卻有心、肝、脾、肺、腎、四肢、大腦各種各樣的結(jié)構(gòu)？

很顯然，生物體內(nèi)的遺傳學(xué)沒(méi)那么簡(jiǎn)單，雖然大原則是中心法則，但里面肯定還存在很多的小原則——這就是基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程。

而miRNA就是其中的一環(huán)，這一環(huán)就發(fā)生在上面標(biāo)粗的，mRNA到蛋白質(zhì)的過(guò)程中。

當(dāng)mRNA從DNA上轉(zhuǎn)錄出來(lái)，它要穿過(guò)細(xì)胞核，通過(guò)核孔，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，尋找核糖體，才能開(kāi)始產(chǎn)生蛋白質(zhì)。而這個(gè)“漫長(zhǎng)”的過(guò)程中，它要經(jīng)歷一次浴火重生，甚至浴火消亡。

它里面的各種堿基會(huì)被精簡(jiǎn)：不表達(dá)蛋白質(zhì)的內(nèi)含子會(huì)被切掉，即使是有功能的外顯子也會(huì)被選擇性地篩選掉，這個(gè)過(guò)程原始的mRNA（或者叫pre-mRNA）會(huì)經(jīng)歷浴火重生，變成成熟的mRNA。

而還有很多mRNA，則是另一個(gè)命運(yùn)：它們會(huì)遇到一些比他們小得多的小RNA，比如單鏈的microRNA，或者雙鏈的siRNA（也就是2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)），這些小RNA會(huì)和他們結(jié)合，接著mRNA被破壞或者結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表達(dá)的過(guò)程減弱，甚至終止。

非常簡(jiǎn)單粗暴，但也非常直接有效——這也是為什么2006年雙鏈的小RNA，siRNA和RNA干擾技術(shù)就拿到了諾獎(jiǎng)，因?yàn)檫@一套方法不僅會(huì)導(dǎo)致RNA降解，還能以此開(kāi)發(fā)各種可能的藥物，，就是基于RNA干擾的原理。

可以想見(jiàn)，miRNA也會(huì)有廣泛的應(yīng)用前景。

siRNA與miRNA：都小，但不太一樣

siRNA和miRNA雖然都是在mRNA到蛋白質(zhì)這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用的，但是卻有不少差別：

首先是產(chǎn)生的過(guò)程，miRNA和基因類似，會(huì)先表達(dá)出一段稍微長(zhǎng)一點(diǎn)的pre-miRNA，之后在Dicer酶的處理下形成miRNA；而siRNA就不一樣了，它本身是一種長(zhǎng)鏈的RNA，在Dicer酶的作用下發(fā)生了剪切才形成了小小的片段。

其次就是結(jié)構(gòu)了，siRNA是基于雙鏈RNA剪切形成的，本身一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu)，而miRNA則是和mRNA類似的單鏈結(jié)構(gòu)，主打一個(gè)簡(jiǎn)單快速反應(yīng)，但是穩(wěn)定性就差一些。

而它們調(diào)控的對(duì)象也很不相同，比如siRNA主要通過(guò)一對(duì)一，精準(zhǔn)控制某個(gè)mRNA基因，而miRNA（主要在動(dòng)物中）則是AOE攻擊，會(huì)廣泛地調(diào)控上百個(gè)mRNA。

這也就使得兩種小RNA在調(diào)控以及藥物設(shè)計(jì)時(shí)的思路很不一樣——siRNA主要就是設(shè)計(jì)成針對(duì)特定基因的調(diào)控位點(diǎn)，通過(guò)準(zhǔn)確地影響某個(gè)基因，來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物治療；而miRNA則是基于更加廣泛的調(diào)控功能來(lái)設(shè)計(jì)藥物，比如通過(guò)影響miRNA的調(diào)控過(guò)程，來(lái)達(dá)到一些治療功能。

miRNA的作用：新藥的新角度

2004年，有人發(fā)現(xiàn)miRNA和癌癥息息相關(guān)：大約50%的miRNA位點(diǎn)都落在了癌癥易感的基因位點(diǎn)上——而伴隨著miRNA越來(lái)越多的被發(fā)現(xiàn)，大家也越來(lái)越證實(shí)：miRNA真的和癌癥關(guān)系很大，而調(diào)控關(guān)系很復(fù)雜。

比如miRNA的調(diào)控與身體里的免疫細(xì)胞，B細(xì)胞的成熟密切相關(guān)，而當(dāng)相關(guān)的miRNA（miR-155）發(fā)生突變之后，B細(xì)胞的發(fā)育成熟過(guò)程就來(lái)了個(gè)180度大轉(zhuǎn)彎，成了危害性極強(qiáng)的惡性B細(xì)胞，引起白血病。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的過(guò)程可以有效控制細(xì)胞增殖——而細(xì)胞增殖恰恰是癌細(xì)胞最強(qiáng)大的“武器”，也是癌細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)，大量的細(xì)胞增殖形成腫瘤，誘發(fā)恐怖的癌癥。

這就給科學(xué)家一個(gè)抗癌的新思路——如果我能通過(guò)調(diào)控miRNA，一口氣控制多個(gè)基因的表達(dá)改變，是不是就可以控制細(xì)胞的增殖，來(lái)抑制癌癥呢？

2022年，北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)就開(kāi)發(fā)出了一種蛋白質(zhì)可以調(diào)控miRNA的過(guò)程，恢復(fù)在癌細(xì)胞中受到損傷的miRNA調(diào)控過(guò)程，從而成為了一種新的抗癌新方法。

而類似的新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程還有很多，這也是諾獎(jiǎng)的意義之一——獎(jiǎng)項(xiàng)的頒布，激發(fā)這一領(lǐng)域新的研究新的推動(dòng)，也許就能在未來(lái)給我們帶來(lái)更多的驚喜。

參考資料：

• Jansson M D, Lund A H. MicroRNA and cancer[J]. Molecular oncology, 2012, 6(6): 590-610.

• https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA

• Mohr A M, Mott J L. Overview of microRNA biology[C]//Seminars in liver disease. Thieme Medical Publishers, 2015, 35(01): 003-011.

• Qi Y, Ding L, Zhang S, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency[J]. Cell, 2022, 185(11): 1888-1904. e24.

• Zhang J, Chen B, Gan C, et al. A comprehensive review of small interfering RNAs (siRNAs): mechanism, therapeutic targets, and delivery strategies for cancer therapy[J]. International Journal of Nanomedicine, 2023: 7605-7635.