Sci Adv丨劉莊、張晗、王子琦聯合開發膀胱癌治療新策略

膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，其中約 75% 的患者在初次診斷時為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。目前， NMIBC 的標準治療方案為經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）聯合術后膀胱灌注治療，常用藥物包括 表柔比 星（ EPI ）、吉西 他濱以及 免疫激動劑卡介苗（BCG）等。然而，即便接受規范治療，仍有高達 50%-70% 的患者在 5 年內復發，部分甚至進展為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。一旦進入 MIBC 階段，患者往往需要接受根治性膀胱切除術，嚴重影響生活質量；而對于轉移性膀胱癌， 5 年生存率更是低至約 5% 。因此，提高膀胱灌注治療的療效，是當前亟待突破的關鍵問題。

膀胱灌注治療看似 “ 局部給藥、精準打擊 ” ，但實際上面臨兩大核心挑戰： 第一，膀胱灌注的藥物難以在膀胱內長時間滯留。 由于尿液不斷沖刷及膀胱周期性排空，大多數藥物在首次排尿后即被清除，滯留時間通常不足 2 小時，導致藥物利用率低、療效受限。 第二，藥物難以穿透腫瘤組織。 黏液屏障及致密腫瘤基質形成多重物理阻礙，使藥物難以深入腫瘤實質，因此無法充分發揮療效。這些因素共同導致藥物局部生物利用度不足，使得化療藥物、免疫激動劑及新型生物制劑難以充分發揮其抗腫瘤效應，成為膀胱灌注治療難以突破的核心瓶頸。

針對上述重要臨床挑戰，哈爾濱醫科大學和蘇州大學的研究團隊提出了一種全新的黏附滲透化學 - 免疫協同治療策略 。 該研究成果以題為 Mucoadhesive Tumor-penetrating Nanomedicine for Intravesical Chemo-immunotherapy against Bladder Cancer 發表于 Science Advances。研究構建了一種巰基功能化大腸桿菌膜包裹PLGA納米顆粒負載表柔比星（SH-EM-NP/EPI）的新型納米藥物體系。

這一系統融合了三重關鍵設計：

1?. 巰基賦能 “ 抗尿液沖刷 ” 黏附

納米顆粒表面引入巰基（ –SH ），可與富含 黏 蛋白的膀胱黏膜形成動態二硫鍵，實現 “ 化學錨定 ” 效應。相比傳統依賴靜電作用的陽離子載體等，這種共價動態結合更穩定，從而顯著增強膀胱內滯留能力。

2?. 細菌膜促進腫瘤深度穿透

天然細菌膜富含病原體相關分子模式（ PAMPs ），不僅具有內在免疫佐劑特性，還可通過激活炎癥相關通路上調基質金屬蛋白酶（ MMPs ）表達，促進緊密連接蛋白及膠原降解，從而增強納米顆粒的腫瘤組織滲透能力。

3?. 化療誘導 ICD + 細菌膜免疫佐劑：雙重免疫放大

蒽 環類藥物 EPI 可誘導腫瘤發生免疫原性細胞死亡（ ICD ），釋放損傷相關分子模式（ DAMPs ）并暴露腫瘤抗原。而細菌膜成分可被抗原呈遞細胞識別，激活先天免疫通路。兩者協同作用，實現了更強的樹突狀細胞成熟、更高的 CD8? T 細胞浸潤以及更顯著的抗腫瘤免疫應答。

在 NMIBC 和 MIBC 小鼠模型中，該納米藥物的腫瘤抑制率分別達到 92.9% 和 92.1% ，顯著優于臨床常用的 EPI 或 BCG 單藥治療。更令人振奮的是，在膀胱原位和遠端轉移 瘤雙瘤 模型中，當膀胱灌注 SH-EM-NP/EPI 聯合系統性抗 PD-L1 免疫檢查點阻斷治療時，可誘導強烈的系統性抗腫瘤免疫反應，實現了原位 膀胱腫瘤完全消退并且遠端腫瘤生長抑制率達 93.4% 。這表明，該策略不僅能夠增強局部療效，還可能對轉移性病灶產生遠隔效應。

該研究構建的SH-EM-NP/EPI系統性解決了膀胱灌注治療中的兩大核心問題——藥物滯留不足與腫瘤穿透受限，同時整合化療誘導ICD與細菌膜的天然免疫激活效應，實現化學-免疫協同增強。這一策略突破了傳統單一化療或免疫治療的局限，為膀胱癌的膀胱灌注治療提供了全新的技術路徑。這種 “ 黏附增強 + 深度穿透 + 免疫放大 ” 的多功能納米平臺，有望為膀胱癌患者帶來更加有效的治療選擇。

該論文第一作者為哈爾濱醫科大學趙昌 浩 和侯大勇，通訊作者為蘇州大學劉莊教授、張晗教授和哈爾濱醫科大學王子 琦 教授。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb9764

制版人： 十一

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