別讓糖尿病和抑郁“聯手毀腦”！湖南中醫藥大學王宇紅等揭示左歸降糖解郁方如何科學護腦

糖尿病和抑郁癥常常“結伴而行”很多糖尿病患者會情緒低落、興趣減退，甚至發展為臨床抑郁；而長期抑郁又可能加重血糖紊亂，形成惡性循環。更令人擔憂的是，這兩種疾病共同作用時，還可能損傷大腦，尤其是與記憶和情緒密切相關的海馬區，導致神經元死亡。

基于此，湖南中醫藥大學科技創新中心王宇紅、湖南省中醫藥研究院附屬醫院柳卓研究團隊在《Digital Chinese Medicine》雜志發表了“Zuogui Jiangtang Jieyu Formula ameliorating hippocampal neuronal apoptosis in diabetic rats with depression by inhibiting JNK signaling pathway”揭示了左歸降糖解郁方通過抑制JNK信號通路改善糖尿病合并抑郁大鼠海馬神經元凋亡。

左歸降糖解郁方可顯著降低糖尿病抑郁模型大鼠的血糖和糖化血紅蛋白，改善抑郁樣行為并減輕海馬神經元損傷與凋亡。其機制與下調Bax、caspase-3，上調Bcl-2并抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路活化密切相關。JNK通路抑制可模擬其療效，而JNK激動劑則逆轉其作用，證實該方通過靶向JNK通路發揮降糖、抗抑郁及神經保護多重效應。

圖一 左歸降糖解郁方有效降糖并改善抑郁樣行為

糖尿病合并抑郁的大鼠既表現出高血糖，又出現絕望、活動減少等抑郁樣行為。

本研究發現，與正常大鼠相比，模型組血糖、胰島素和糖化血紅蛋白明顯升高，同時活動減少（曠場實驗，）、強迫游泳（）不動時間延長。而給予左歸降糖解郁方（尤其是高、中劑量）或二甲雙胍聯合氟西汀后，不僅血糖指標顯著改善，抑郁樣行為也明顯緩解。大鼠更活躍、更少“放棄”。

這表明左歸降糖解郁方兼具良好的降糖和抗抑郁作用。

圖二 左歸降糖解郁方對糖尿病合并抑郁大鼠海馬神經元凋亡的影響

TUNEL染色顯示，糖尿病合并抑郁大鼠海馬CA1區的凋亡細胞顯著增加。

同時，促凋亡蛋白Bax和活化的caspase-3表達水平顯著升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2表達明顯降低。給予左歸降糖解郁方高劑量或二甲雙胍聯合氟西汀治療后，神經元凋亡數量顯著減少，Bax和活化caspase-3的表達水平下降，Bcl-2表達升高。所有給藥組的Bax/Bcl-2比值均顯著降低。目標分子的mRNA表達水平也進一步驗證了上述結果。

這些結果表明，左歸降糖解郁方能有效緩解糖尿病大鼠的抑郁狀態，凸顯了深入研究其調控凋亡相關蛋白具體通路的必要性。

圖三 左歸降糖解郁方聯合茴香霉素對糖尿病合并抑郁大鼠行為表現及海馬形態的影響

為驗證JNK通路的作用，研究使用JNK抑制劑SP600125和激動劑茴香霉素。

結果顯示：抑制JNK可改善糖尿病抑郁大鼠的活動能力、減少絕望行為并減輕海馬神經元損傷，增加尼氏小體；而激活JNK則抵消了左歸降糖解郁方對行為和神經結構的保護作用。

電鏡和染色進一步證實，左歸降糖解郁方與SP600125均能顯著減少神經元凋亡，而茴香霉素會逆轉這些益處，說明該方通過抑制JNK發揮神經保護作用。

圖四 左歸降糖解郁方通過抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路發揮降糖和抗抑郁作用

為探究JNK通路的作用，研究通過Western blot檢測發現：JNK抑制劑SP600125可上調抗凋亡蛋白Bcl-2，同時顯著降低Bax、活化caspase-3及p-JNK、Elk-1和c-fos的表達；而JNK激動劑茴香霉素則幾乎完全抵消了左歸降糖解郁方對這些蛋白的調節作用（僅Elk-1仍較低）。

結果表明，左歸降糖解郁方主要通過抑制JNK通路及其介導的神經元凋亡，發揮治療糖尿病合并抑郁的作用。

總結

左歸降糖解郁方通過抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路，有效減輕海馬神經元凋亡。這一有益作用可被特異性JNK激動劑所逆轉，表明JNK信號通路在左歸降糖解郁方治療作用中具有關鍵地位。此外，該方劑在降低血糖水平和緩解抑郁樣行為方面的積極作用也與其對JNK信號通路的調控密切相關。這些發現凸顯了左歸降糖解郁方作為同時干預糖尿病與抑郁癥狀的雙重功效治療策略的潛力，為其作用機制和臨床應用提供了重要依據。

文章來源：

DOI: 10.1016/j.dcmed.2024.09.010

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