藥學新處方專欄｜王冬主任：破解“鉆石靶點”的抗癌新武器——全面解讀新一代廣譜靶向藥佐來曲替尼

編者按：

2025年12月，中國自主研發的新一代TRK抑制劑佐來曲替尼（zurletrectinib）獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，成為國內首款針對NTRK基因融合實體瘤的國產靶向藥物。NTRK融合基因廣泛存在于各類腫瘤中，對于NTRK融合陽性實體瘤患者而言，腫瘤進展迅速且傳統治療效果不佳一直是核心難題，佐來曲替尼作為一種口服、泛TRK（TRKA/B/C）抑制劑，可以有效抑制NTRK融合驅動的腫瘤信號通路，對TRKA的耐藥性突變也具有良好抑制活性，具備克服第一代TRK抑制劑耐藥的潛力，為這些患者開辟了新的治療路徑。

“藥學新處方”專欄致力于構建聚焦藥物前沿與臨床實踐的專業內容平臺，以學術深度結合臨床實用性為特色，推動藥品知識的科學傳播與合理應用。本期特邀天津市腫瘤醫院空港醫院藥學部主任王冬，圍繞該創新藥物的作用機制、關鍵臨床證據、用藥要點、安全性管理等，系統解讀其臨床價值與應用策略，為精準用藥提供專業參考。

前言

NTRK融合腫瘤的臨床困境與治療需求

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白家族由神經營養性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因編碼，在胚胎發育和神經系統正常功能的維持中發揮作用，發生融合后，TRK蛋白常常會變成“持續激活”的驅動開關，推動腫瘤生長[1]。NTRK基因融合是一種罕見的腫瘤驅動基因變異，存在于各種類型腫瘤中，目前已發現NTRK融合存在于超過26種實體瘤中，包括乳腺癌、直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等。盡管NTRK融合在常見腫瘤中發生率較低，總體檢出率僅約0.30%，但在某些罕見腫瘤中其檢出率可超過90%[2]。據最新統計數據，中國每年新發攜帶NTRK融合基因的腫瘤患者約6500例，這類患者往往面臨生存期短、疾病進展快、腦轉移發生率高以及致殘率高等嚴峻挑戰。隨著NTRK抑制劑（如拉羅替尼、恩曲替尼）在臨床廣泛應用，其面臨的耐藥機制與安全性局限也逐步凸顯[3]。既往使用第一代TRK抑制劑治療后，多數患者在4至8個月內即出現耐藥，陷入“無藥可用”的困境[4]。目前缺乏有效的治療手段，存在未被滿足的臨床需求。

在此背景下，中國自主研發的新一代廣譜抗腫瘤TRK抑制劑佐來曲替尼應運而生。佐來曲替尼是一種高選擇性的新一代TRK抑制劑，該藥物通過獨特的分子設計，能精準高效地抑制TRK蛋白，臨床前數據顯示其效力顯著優于第一代藥物，并能有效穿透血腦屏障。更重要的是，該藥物對野生型及多種耐藥突變均表現出強效抑制作用，為NTRK基因融合腫瘤患者帶來全新希望[5]。

圖1 成人及兒童腫瘤中NTRK融合的分布與頻率[2]

一、藥物基本信息

●通用名：佐來曲替尼

●英文名/研發代號：zurletrectinib，ICP-723

●研發公司：諾誠健華（InnoCare Pharma）

●藥物特性與機制：佐來曲替尼是新一代廣譜抗腫瘤TRK抑制劑，具有獨特分子設計，激酶高選擇，透腦活性更強、能夠克服耐藥突變。它的核心作用機理是精準靶向NTRK基因融合后產生的異常TRK融合蛋白，通過抑制其活性來阻斷腫瘤細胞的生長信號傳導，從而抑制腫瘤生長。

●首次獲批時間：2025年12月11日。

●已獲批適應證：成人和12歲以上青少年實體瘤患者：經充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經營養酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重并發癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

●兒科進展：針對2–12 歲攜帶 NTRK 融合基因的實體瘤兒童患者，口崩片劑型已獲NMPA（藥品審評中心） CDE 優先審評，此前，該藥物還被CDE納入“兒童抗腫瘤藥物研發鼓勵試點計劃（星光計劃）”，以提高兒童抗腫瘤藥物的研發效率，及早上市滿足患者需求。

二、研究數據解析

（一）核心研究數據

佐來曲替尼的核心研究數據主要來自其關鍵注冊臨床試驗（NCT05745623）（該研究數據截至2024年11月23日），療效匯總分析納入55例患者，安全性分析納入272例患者：

●總緩解率（ORR）：89.1%，其中青少年患者ORR為100%。

●疾病控制率（DCR）：96.4%。

●無進展生存率（PFS）：24個月PFS率為77.4%。

●總生存率（OS）：24個月OS率為90.8%。

●起效時間：中位起效時間僅0.92個月，多數患者在首次腫瘤評估時即達到部分緩解（PR）。

●腦轉移療效：基線伴腦轉移患者中，顱內ORR達100%，腦脊液/血漿濃度比為3.04%，顯示良好的血腦屏障穿透能力。

●安全性：佐來曲替尼表現出良好的耐受性。在272例接受治療的患者中，大多數不良事件為1-2級且可逆。常見不良事件包括貧血、肝功能異常和體重增加等，導致永久停藥的治療相關不良事件發生率僅為0.4%，顯示出優異的安全性特征。

（二）兒童/青少年臨床數據（2–17 歲）

NCT04685226治療兒童和青少年晚期實體瘤患者的I/II期研究（SIOP 2025 入選口頭報告數據）：

截至2025年7月31日，獨立評審委員會（IRC）評估的NTRK融合基因陽性患者的ORR為90%，對第一代TRK抑制劑耐藥的已完成療效評價的患者均實現部分緩解，同時展現出良好的安全性，未發生劑量限制性毒性，治療相關不良事件（TRAE）多為1-2級。

三、藥物使用要點

（一）患者選擇

應采用驗證過的檢測方法確定患者的NTRK融合基因狀態。經醫院或實驗室檢測結果判斷為攜帶NTRK融合基因的患者，可接受本品治療，并且應經諾誠健華公司指定的獨立第三方進行一次審核，證實患者確實具有NTRK融合基因后可繼續用藥。

（二）用法用量

口服給藥，每天的用藥時間盡量固定。完整吞服整片藥物，不咀嚼或打碎。推薦劑量為每次8mg（2片4mg的片劑），每日一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

（三）延誤或漏服

如果患者漏服一劑本品超過12小時，應跳過漏服劑量，在下次計劃服藥時間按規定劑量服用。如果患者服藥后嘔吐，不宜補服。

（四）特殊人群用藥

●老年患者：未觀察到年齡≥65歲患者與18-64歲患者在安全性和有效性方面的差異，無需因年齡調整劑量，但需注意老年患者可能合并其他基礎疾病，用藥前需綜合評估。

●12歲以上兒童及青少年：可參考成人劑量8mg，每日一次。2歲至12歲兒童：目前尚未正式獲批，但諾誠健華已提交佐來曲替尼口崩片用于該年齡段的優先審評申請，擬納入適應證。若獲批，推薦劑量為每日一次7.2mg/平方米體表面積，具體需根據兒童體表面積計算。2歲以下兒童：安全性和有效性尚未確立。

●肝功能不全：輕度肝功能不全患者不建議調整劑量。尚無中度、重度肝功能不全患者的臨床試驗數據。

●腎功能不全：輕度腎功能不全患者不建議調整劑量。中度腎功能不全患者在使用本品時，需密切關注不良反應。尚無重度腎功能不全患者的臨床試驗數據。

●孕婦及哺乳期婦女：孕婦建議避免在妊娠期間使用本品。哺乳期婦女建議母親在本品治療期間停止哺乳。

四、安全性管理

（一）安全性特征總結

最常見的不良反應（≥20%）為貧血、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高和體重增加。報告的多數不良反應的嚴重程度為1級或2級。

嚴重程度為3級及以上的常見不良反應（≥1%）包括體重增加（7.4%）、頭暈（2.2%）、貧血（2.2%）、丙氨酸氨基轉氨酶升高（2.2%）和肌酸磷酸激酶升高（1.8%）。嚴重的不良反應中除天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、疲勞和貧血在2例（0.7%）患者中發生以外，其余均在1例（0.4%）患者中發生。因不良反應永久停藥僅 1 例（0.4 %）。

（二）特定不良反應管理

●神經系統反應

在服用佐來曲替尼的患者中觀察到的神經系統不良反應主要有頭暈、感覺異常和味覺倒錯。應根據神經系統不良反應的嚴重程度和持續性決定是否暫停使用本品、降低劑量還是永久停止佐來曲替尼的治療。

佐來曲替尼可能影響駕駛和操縱機器的能力。應告知患者，如在治療期間出現認知不良反應、暈厥、頭暈、疲乏時應避免駕駛和使用機器，直至癥狀消退。

●骨折

在使用佐來曲替尼的患者中，一些骨折事件發生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外傷的情況下。患者需采取預防跌倒的措施，降低外傷風險。需及時評價患者的骨折體征或癥狀（例如疼痛、運動變化、畸形）。對骨折風險較高的患者（如存在骨質疏松、既往骨折病史、快速生長發育期等情況），建議在臨床醫生的指導下進行鈣劑和維生素D的補充。

（三）劑量調整策略

若出現 3–4 級不良反應：

●首次出現：停藥至緩解至 ≤1 級或基線，恢復用藥，劑量為 8 mg QD

●第二次出現：減量至 4 mg QD

●第三次出現：永久停藥

●停藥4周內未緩解：永久停藥

五、藥代動力學（PK）與藥物相互作用

（一）PK 特征（成人）

劑量遞增：1-12 mg QD，暴露基本呈劑量比例增加

表1 連續15天給藥PK參數

（二）代謝途徑及藥物相互作用

佐來曲替尼主要通過 CYP3A4 代謝，是 CYP3A4 底物。

表2 CYP3A抑制劑/誘導劑對佐來曲替尼的影響

●體外研究表明，佐來曲替尼可能會誘導CYP3A和CYP2B6的基因表達，未見對CYP3A和CYP2B6的酶活性影響。

●在體外研究中觀察到佐來曲替尼對OATP1B1有較弱的潛在抑制作用。

六、結語

佐來曲替尼的成功獲批，標志著中國原研創新藥在泛癌種精準治療領域邁出關鍵一步。它憑借高緩解率、快速起效和可控安全性，將“異病同治”的精準抗癌理念推向新高度。隨著其臨床應用不斷拓展，不僅為NTRK基因融合腫瘤患者帶來全新選擇，更為第一代藥物耐藥患者重新點燃生命希望，推動中國乃至全球相關診療水平不斷提升。

參考文獻：（可上下滑動查看）

[1] 齊長松,董坤,袁家佳,等.NTRK基因融合的檢測及TRK抑制劑研究進展[J].腫瘤綜合治療電子雜志, 2022(002):008.D

[2] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. 15(12): 731-747.

[3] Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.

[4] Cui Z, Wu X, Chen J, et al. From genomic spectrum of NTRK genes to adverse effects of its inhibitors, a comprehensive genome-based and real-world pharmacovigilance analysis[J]. Frontiers in Pharmacology, 2024, 15: 1329409.

[5] Roa P, Foglizzo V, Harada G, et al. Zurletrectinib is a next-generation TRK inhibitor with strong intracranial activity against NTRK fusion-positive tumours with on-target resistance to first-generation agents. Br J Cancer. 2024. 131(3): 601-610.

[6] 佐來曲替尼說明書

本內容來自于海南國際醫藥創新聯合基金會的「藥學新處方項目」

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