【OL】Merck科學(xué)家開(kāi)發(fā)出酯直接合成酮的改進(jìn)方法！芳基和烷基酯通用，條件更溫和！

酯向酮的直接轉(zhuǎn)化是有機(jī)合成中的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)，直接的親核加成易因生成的酮中間體比原料酯更具親電性而發(fā)生過(guò)度加成，最終得到叔醇而非目標(biāo)酮。傳統(tǒng)方法多為多步策略，且存在明顯局限性：一是溫勒布酰胺法需經(jīng)酯水解、酰胺形成、與親核試劑反應(yīng)三步，操作繁瑣；二是克萊森縮合等形成 1,3 - 二羰基化合物的方法，易發(fā)生酯烯醇鹽的均偶聯(lián)等副反應(yīng)，且中間體通常需分離純化，降低了反應(yīng)效率。

此前研究團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)發(fā)以亞磺酸鹽為無(wú)痕活化基團(tuán)的一步酯轉(zhuǎn)酮方法【】，通過(guò)形成 β- 酮亞磺酸鹽中間體并烯醇化避免過(guò)度加成，水解釋放 SO?得到酮，但該方法存在諸多不足：反應(yīng)溫度高、需強(qiáng)堿，僅適用于芳基酯，可烯醇化烷基酯會(huì)因競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)分解；對(duì)氰基、羧酸等官能團(tuán)耐受性差；乙基酯的反應(yīng)收率低于甲基酯，僅能實(shí)現(xiàn)芳基甲基酯向甲基酮的轉(zhuǎn)化，實(shí)用性受限。

2025年，Merck公司科學(xué)家 Ethan Fung 和 Patrick S. Fier 完成，該研究在前期以亞磺酸鹽為無(wú)痕活化基團(tuán)的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種以缺電子芳基砜為試劑，經(jīng) β-酮砜中間體將酯選擇性轉(zhuǎn)化為酮的更通用、實(shí)用的合成策略。解決了傳統(tǒng)酯轉(zhuǎn)酮方法存在的多步操作、條件苛刻、底物適用范圍窄等問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了芳基酯和可烯醇化烷基酯向烷基酮的高效轉(zhuǎn)化，且該方法操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，還可通過(guò)對(duì) β-酮砜中間體的親電捕獲，從單一前體得到多種酮產(chǎn)物?！綩rg. Lett. 2025, 27, 13330?13334】

研究思路與設(shè)計(jì)

研究團(tuán)隊(duì)基于前期發(fā)現(xiàn)的 β-酮亞磺酸鹽在水存在下可快速失去 SO?的特性，提出溫和制備該中間體以克服原有方法局限的思路，推測(cè)缺電子芳基砜相比此前使用的亞磺酸鹽，是更通用、高反應(yīng)活性的烷基化試劑，且可通過(guò)硫醇介導(dǎo)的芳基-SO?鍵裂解得到關(guān)鍵的 β-酮亞磺酸鹽。

設(shè)計(jì)的反應(yīng)歷程為：缺電子芳基砜對(duì)酯發(fā)生親核加成形成 β-酮砜中間體，該中間體在堿性條件下易烯醇化，從而抑制過(guò)度加成；隨后經(jīng)硫醇處理使 β-酮砜裂解，釋放 SO?得到目標(biāo)酮。同時(shí)，可向 β- 酮砜中間體中加入不同親電試劑實(shí)現(xiàn)鏈延伸，從市售的單一砜試劑得到不同酮產(chǎn)物，以此實(shí)現(xiàn)芳基酯和烷基酯向各類(lèi)酮的直接轉(zhuǎn)化。

反應(yīng)條件優(yōu)化

甲基酮合成的條件篩選：最初以 4-硝基苯基甲基砜將苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為苯乙酮，篩選 7 種堿（LiHMDS、KHMDS、Cs?CO?、K?PO?、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu）和 3 種溶劑（THF、DMAc、DMSO）后，發(fā)現(xiàn) THF 中的 LiHMDS 反應(yīng)前景最佳，但因 4-硝基苯基甲基砜反應(yīng)活性過(guò)高易形成副產(chǎn)物，β- 酮砜中間體轉(zhuǎn)化率低。

改用反應(yīng)活性更低的市售缺電子砜 4-（甲磺酰基）苯甲腈（2）后，在 0℃、THF 為溶劑、LiHMDS 為堿的條件下，20 分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn) β- 酮砜中間體的完全轉(zhuǎn)化。脫保護(hù)條件篩選中，使用無(wú)明顯氣味的十二硫醇，結(jié)合 DMSO 作為溶劑，80℃下 1 小時(shí)可完全裂解砜基，苯乙酮（3a）的分析收率達(dá) 92%。

可烯醇化烷基酯的模型反應(yīng)：以 3-苯丙酸乙酯轉(zhuǎn)化為芐基丙酮為模型，在上述加成條件下，20 分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為 β- 酮砜中間體，無(wú)酯的縮合副反應(yīng)（與克萊森縮合在相同條件下產(chǎn)生大量副產(chǎn)物形成對(duì)比）；采用相同脫保護(hù)條件，通過(guò)一鍋法得到芐基丙酮，收率為 84%。

該方法的通用反應(yīng)條件為（0.200 mmol 底物）：1.5 當(dāng)量的砜 2 與 2.5 當(dāng)量的 LiHMDS（1.0 M 的 THF 溶液）在 0℃反應(yīng) 20 分鐘；加入 800 μL DMSO 和 5 當(dāng)量的十二硫醇，80℃攪拌 1 小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后淬滅至水相，用經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)的 UPLC 測(cè)定甲基酮產(chǎn)物收率，若為烷基酯轉(zhuǎn)化，反應(yīng)后經(jīng)水稀釋、乙酸異丙酯萃取、快速柱層析純化得到產(chǎn)物。部分底物需調(diào)整條件：部分芳基酯底物（3i、3l、3n）在 0℃無(wú)法干凈轉(zhuǎn)化為 β- 酮砜中間體，需將溫度降至 - 78℃以提高收率；脫保護(hù)步驟中部分底物需用 DMF 替代 DMSO。

底物適用范圍

芳基酯向甲基酮的轉(zhuǎn)化：該方法顯著提升了含氰基、羧酸官能團(tuán)底物的收率（3b?d），彌補(bǔ)了前期方法的不足；對(duì)吸電子、給電子取代基均有良好耐受性，也適用于呋喃、噻吩、苯并呋喃等多種雜芳環(huán)體系。共實(shí)現(xiàn) 15 種不同芳基酯（3a-n）經(jīng)兩步一鍋法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)甲基酮，收率范圍為 60% 至 95%。該反應(yīng)因甲磺?；庪x子的穩(wěn)定性可在 0℃進(jìn)行，與克萊森縮合因酯烯醇鹽不穩(wěn)定需在 -78℃反應(yīng)形成鮮明對(duì)比，也比前期直接用亞磺酸鹽作烷基化試劑的 80?120℃反應(yīng)條件溫和得多。

烷基酯向酮的轉(zhuǎn)化：對(duì)含多種官能團(tuán)和不同電子性質(zhì)的復(fù)雜烷基酯進(jìn)行測(cè)試，耐受的官能團(tuán)包括氨基甲酸酯、硼酸酯、胺、炔、烯、酚、醇和吡啶等；醇、酚、氨基甲酸酯的游離 O?H 和 N?H 鍵，在補(bǔ)加 1 當(dāng)量堿的情況下也可耐受。所有相應(yīng)酮均得到合成上有用的收率，反應(yīng) 1.5 小時(shí)內(nèi)可完成，且未檢測(cè)到克萊森縮合副產(chǎn)物。需注意的是，直鏈上酯基相鄰有手性中心的底物，在反應(yīng)條件下易發(fā)生差向異構(gòu)化；而手性中心嵌入環(huán)系的 α- 手性中心酯，僅生成微量非對(duì)映異構(gòu)體。

拓展應(yīng)用

乙基酮的合成：前期用亞磺酸鹽的方法中，甲基酮向乙基酮的拓展需更苛刻的反應(yīng)條件，且乙基酮收率更低。

本研究使用 4-（乙磺?；┍郊纂妫?）作為試劑，在標(biāo)準(zhǔn)條件下即可實(shí)現(xiàn)芳基酯和烷基酯向相應(yīng)乙基酮的轉(zhuǎn)化，無(wú)需調(diào)整反應(yīng)條件即可完全生成 β- 酮砜中間體，脫保護(hù)后得到的乙基酮 7a 和 7b 收率與甲基酮相當(dāng)。

從單一前體合成多種酮產(chǎn)物：無(wú)需使用不同的離散砜試劑制備不同酮，可先以試劑 2 與酯反應(yīng)生成 β- 酮砜中間體，再加入不同親電試劑和極性助溶劑得到延伸的 β- 酮砜中間體（8a?d），兩步反應(yīng)可中等收率分離得到目標(biāo)中間體。

為提高單烷基化產(chǎn)物的選擇性，篩選 4 種極性溶劑（DMSO、DMF、乙腈、丙酮）和 0?80℃不同溫度后，發(fā)現(xiàn) 50℃下加入 DMF 可實(shí)現(xiàn)單烷基化砜的最高轉(zhuǎn)化率，避免生成雙烷基化產(chǎn)物。隨后對(duì)單烷基化中間體進(jìn)行脫保護(hù)條件篩選，發(fā)現(xiàn) 80℃下 DMSO 中加入十二硫醇和 K?CO?，1 小時(shí)內(nèi)可完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)酮，實(shí)現(xiàn)了芳基酯和烷基酯向高烯丙基酮和高芐基酮的延伸轉(zhuǎn)化，從單一起始試劑得到多種酮產(chǎn)物。

作者開(kāi)發(fā)了一種酯向酮直接轉(zhuǎn)化的改進(jìn)方法，相比前期策略，可兼容可烯醇化烷基酯，具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，能得到多種酮產(chǎn)物。該方法的核心設(shè)計(jì)特點(diǎn)為：β-酮砜中間體中被酸化的 C?H 鍵可抑制過(guò)度加成，溫和的硫醇誘導(dǎo)裂解反應(yīng)可釋放瞬態(tài) β- 酮亞磺酸鹽，后者失去 SO?后可干凈生成目標(biāo)酮產(chǎn)物。該兩步一鍋法可高效將芳基酯和烷基酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基化酮，且耐受多種官能團(tuán)；同時(shí)可向 β- 酮砜中間體引入親電試劑，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的進(jìn)一步多樣化，得到延伸的酮結(jié)構(gòu)。

參考資料：Selective Conversion of Esters to Ketones via β?Ketosulfone Intermediates；Ethan Fung and Patrick S. Fier*；Org. Lett.2025, 27, 13330?13334