ADC 聯合免疫：三陰性乳腺癌治療的全新破局之路

摘要:三陰性乳腺癌（TNBC）因缺失ER、PR、HER2三大靶點，長期面臨治療選擇少、復發風險高的困境。抗體藥物偶聯物（ADC）憑借精準靶向的殺傷作用，成為TNBC治療的核心突破點。免疫檢查點抑制劑（ICI）可激活機體抗腫瘤免疫，二者聯用形成協同效應。多項臨床研究證實該組合在轉移性及早期TNBC中療效顯著，為這類難治性患者開辟了全新治療路徑。

TNBC：乳腺癌里最棘手的亞型

TNBC是乳腺癌中侵襲性極強的亞型，好發于年輕女性。它不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2），內分泌與抗HER2治療均無法起效。臨床只能依靠手術、放化療，患者復發率遠高于其他亞型，預后表現也更差。復旦分型將其分為四類，也讓科研人員找到了更多潛在治療靶點。

ADC藥物：TNBC治療的精準“生物導彈”

Trop2是TNBC中高表達的跨膜糖蛋白，也是ADC藥物的核心靶點。Sacituzumab govitecan（SG）是首個獲批的Trop2-ADC，III期ASCENT試驗證實，它相比傳統化療，顯著延長患者無進展生存期與總生存期。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）、SKB264等新一代Trop2-ADC，也在臨床試驗中展現出更優的療效與安全性。

HER2低表達的TNBC患者，也能從Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）中獲益。這款HER2-ADC憑借旁觀者效應，能殺傷抗原陰性的周邊腫瘤細胞，突破了傳統HER2靶向藥的適用邊界，讓更多HER2低表達、超低表達患者獲得治療機會。

ADC+免疫：臨床試驗交出亮眼答卷

ADC單藥的成功，推動了ADC聯合ICI方案的臨床探索。MORPHEUS-panBC試驗中，Atezolizumab+SG治療PD-L1陽性轉移性TNBC，客觀緩解率達到76.7%，無進展生存期遠超傳統聯合方案。BEGONIA試驗里，Durvalumab+Dato-DXd一線治療的客觀緩解率高達79%，且療效不受PD-L1表達限制。

表1 TNBC中ADC與免疫治療聯合的關鍵臨床試驗

新輔助與輔助治療階段，ADC聯合免疫也在發力。NeoSTAR試驗中，SG聯合Pembrolizumab的病理完全緩解率表現優異。I-SPY2.2試驗里，Dato-DXd聯合Durvalumab在特定免疫亞型中，病理完全緩解率達到72%，為早期TNBC保愈提供了新可能。

協同機制：從細胞殺傷到免疫激活的閉環

ADC的細胞毒性載荷會誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡（ICD）。死亡的腫瘤細胞會釋放鈣網蛋白、HMGB1、ATP等損傷相關分子模式，激活樹突狀細胞，進而啟動特異性CD8+T細胞殺傷腫瘤。ICI則能解除腫瘤微環境的免疫抑制，讓活化的T細胞持續發揮作用。

圖1 ADC與免疫治療聯合的作用機制

圖注：ADC載荷殺傷腫瘤細胞并釋放DAMPs，激活樹突狀細胞與T細胞；ICI阻斷PD-L1對T細胞的抑制，最終實現持續抗腫瘤效應

ADC的抗體Fc段還能介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP），直接激活免疫效應細胞。這套從直接殺傷到免疫激活的完整閉環，讓ADC與免疫的聯合不再是簡單疊加，而是1+1>2的協同效果。

現實挑戰：療效之外的待解難題

坦白講，聯合治療的毒性疊加是臨床最需要警惕的問題。ADC常見的中性粒細胞減少、腹瀉、黏膜炎，與ICI的免疫相關不良反應疊加，可能加重肺炎、皮膚反應。臨床需要更規范的毒性監測與干預方案，才能保障治療的安全性。

耐藥問題同樣不容忽視。Trop2表達下調、載荷耐藥、腫瘤免疫浸潤不足，都會導致聯合方案失效。目前Trop2表達并不能精準預測療效，尋找ctDNA、免疫特征等新型生物標志物，成為精準篩選獲益人群的關鍵。

未來方向：邁向個體化精準治療

TNBC的高度異質性，決定了聯合方案無法一刀切。未來會基于復旦分型、PD-L1表達、ctDNA狀態，為不同患者匹配專屬的ADC+免疫組合。更多新型ADC與雙特異性抗體、CAR-T的聯合方案，也會進入臨床探索。

我更愿意相信，隨著臨床試驗數據的不斷完善，ADC聯合免疫會從晚期后線治療，逐步前移到一線、新輔助與輔助階段。這套組合方案，終將把TNBC從“難治”變為“可控”，讓更多患者獲得長期生存的機會。

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