抑制鐵死亡！國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腫瘤醫(yī)院：有前景的肺癌預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)

近日，國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“BZW1 Drives Immune Evasion in Lung Adenocarcinoma via Ferroptosis Suppression”的研究論文，本研究確定 BZW1是肺腺癌（LUAD）中促進(jìn)免疫逃逸的中心調(diào)節(jié)因子，其通過(guò)抑制鐵死亡發(fā)揮作用。從機(jī)制上講，BZW1 通過(guò)抑制 NCOA4的自噬降解來(lái)抑制 FTH1的降解，從而減輕鐵死亡。此外，BZW1 與 NCOA4 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，破壞 FTH1 與 NCOA4 的結(jié)合，從而抑制鐵蛋白自噬介導(dǎo)的鐵蛋白降解。BZW1 通過(guò)減少免疫原性細(xì)胞死亡和損害 T 細(xì)胞活化來(lái)減輕鐵死亡并創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境。本研究結(jié)果表明 BZW1 是鐵死亡抑制劑，其抑制可能與免疫療法在肺腺癌中協(xié)同作用，凸顯了靶向 BZW1-鐵死亡軸進(jìn)行治療的潛在價(jià)值，為肺癌治療提供了新的思路。

非小細(xì)胞肺癌治療：新輔助免疫與靶向聯(lián)合療法展望

01

肺癌是全球癌癥負(fù)擔(dān)的主要原因，也是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因（占 18.7%），2022 年估計(jì)新增病例約 250 萬(wàn)例。非小細(xì)胞組織學(xué)類(lèi)型占主導(dǎo)地位，其中腺癌（約 50%）和鱗狀細(xì)胞癌（約 20% - 30%）占大多數(shù)病例。盡管引入了創(chuàng)新的治療選擇和新輔助治療，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）和靶向治療，這些療法已應(yīng)用于更早階段，但肺癌患者的 5 年平均生存率仍不盡人意。標(biāo)志性臨床試驗(yàn)表明，在可切除的非小細(xì)胞肺癌患者中，新輔助免疫治療僅約 20% 的患者達(dá)到病理完全緩解（pCR），這些患者顯示出持續(xù)更好的生存率，這突顯了良好免疫反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。因此，這為提高抗 PD-1 的免疫反應(yīng)提供了啟示。明確關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因素及其與 TIME 重塑的機(jī)制性相互作用對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向聯(lián)合療法至關(guān)重要，尤其是在非小細(xì)胞肺癌治療模式迅速演變的背景下。

BZW1 通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)抑制肺癌細(xì)胞鐵死亡

02

為了闡明 BZW1 對(duì)鐵死亡的調(diào)控機(jī)制，研究人員進(jìn)行了（GO）富集分析。結(jié)果表明，BZW1 可能與細(xì)胞內(nèi)鐵離子的隔離和鐵蛋白復(fù)合物有關(guān)。因此，研究人員首先檢測(cè)了 Fe2+ 的水平，結(jié)果表明 BZW1 敲低細(xì)胞內(nèi)的 Fe2+ 水平升高，而 BZW1 過(guò)表達(dá)細(xì)胞內(nèi)的 Fe2+ 水平降低，這表明 BZW1 影響細(xì)胞內(nèi)鐵離子。鑒于 FTH1 是鐵蛋白復(fù)合物的核心成分，研究人員檢測(cè)了 BZW1 過(guò)表達(dá)和 BZW1 敲低細(xì)胞中 FTH1 蛋白的表達(dá)。蛋白質(zhì)印跡法和免疫組化染色結(jié)果表明，F(xiàn)TH1 水平與 BZW1 表達(dá)呈正相關(guān)，提示 BZW1 通過(guò) FTH1 調(diào)節(jié)鐵儲(chǔ)存。為了進(jìn)一步證實(shí) BZW1 通過(guò)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控鐵死亡，研究人員用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）處理細(xì)胞。結(jié)果表明，DFO 能夠螯合細(xì)胞內(nèi)活性鐵。此外，升高的脂質(zhì)活性氧（ROS）水平可通過(guò) DFO 得以恢復(fù)，透射電鏡（TEM）結(jié)果也與此一致。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這種鐵依賴(lài)機(jī)制，研究人員將 FTH1 過(guò)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到 BZW1 敲低細(xì)胞中，結(jié)果表明 FTH1 過(guò)表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)活性氧的升高。透射電鏡結(jié)果也相似?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明 BZW1 維持肺癌細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)，其缺失會(huì)導(dǎo)致鐵過(guò)載，從而促進(jìn)鐵死亡，表明這種調(diào)節(jié)是 Fe2+依賴(lài)的。所有這些結(jié)果都表明 BZW1 通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)鐵死亡。

BZW1通過(guò)調(diào)節(jié)不穩(wěn)定的鐵池來(lái)調(diào)控鐵死亡

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，BZW1 通過(guò)抑制鐵死亡促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。從機(jī)制上講，BZW1 促進(jìn)鐵死亡受體 NCOA4 的自噬降解，并與 NCOA4 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合以破壞 NCOA4 與 FTH1 的相互作用。這種雙重作用穩(wěn)定了鐵蛋白，限制了細(xì)胞內(nèi) Fe2+的釋放，最終抑制了鐵死亡細(xì)胞死亡。在腫瘤微環(huán)境中，BZW1 的缺失促進(jìn)了鐵死亡驅(qū)動(dòng)的免疫原性細(xì)胞死亡，從而增強(qiáng)了細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)。由此從免疫學(xué)上“冷”腫瘤微環(huán)境向“熱”腫瘤微環(huán)境的轉(zhuǎn)變顯著增強(qiáng)了對(duì)免疫治療的敏感性。本研究結(jié)果表明 BZW1 是一個(gè)有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，其抑制可能使非小細(xì)胞肺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷更敏感。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521885

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