英偉達(dá)殺瘋了！開源史上最強(qiáng)AI蛋白質(zhì)模型，命中率高達(dá)63.5%

AI將如何重塑生物技術(shù)的未來？

英偉達(dá)給出了自己的答案。

“AI界春晚”英偉達(dá)GTC大會(huì)開幕當(dāng)天，英偉達(dá)發(fā)布了一款蛋白質(zhì)模型Protein-Complexa。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)做了史上最大規(guī)模的濕試驗(yàn)驗(yàn)證。

針對(duì)127 靶點(diǎn)中，86個(gè)達(dá)到命中，91.2%為靶點(diǎn)特異性。

單個(gè)蛋白質(zhì)下，命中率高達(dá)63.5%， 且有皮摩爾級(jí)親和力，有望直接成藥！

甚至，Protein-Complexa首次從頭設(shè)計(jì)出能結(jié)合碳水化合物的蛋白質(zhì)，傳統(tǒng)方法下這根本做不到！

據(jù)悉，醫(yī)藥巨頭諾和諾德已經(jīng)利用該方法進(jìn)行藥物研發(fā)，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將該項(xiàng)目開源。

包括英偉達(dá)和羅氏開啟了一項(xiàng)重磅合作，發(fā)布面向醫(yī)藥的高性能仿真工具、擴(kuò)充AphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)等。

毫無疑問，英偉達(dá)的一系列動(dòng)作的終極目的，是用AI改變整個(gè)生命健康的格局。

一步生成蛋白質(zhì)

當(dāng)前，蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)技術(shù)進(jìn)展迅速，主要分為兩大主流技術(shù)路徑。

要么根據(jù)蛋白質(zhì)模板信息，實(shí)際用的時(shí)候直接生成設(shè)計(jì)結(jié)果，不會(huì)再優(yōu)化調(diào)整；

要么就是按照hallucination的方式，模型不依賴提前訓(xùn)練的生成規(guī)則，而是在實(shí)際設(shè)計(jì)時(shí)，從零開始生成優(yōu)化結(jié)合劑序列/結(jié)構(gòu)。

這兩種方法都有短板，還得搭配額外模型，進(jìn)行序列設(shè)計(jì)與優(yōu)化。

與之相比，Protein-Complexa是首個(gè)在連續(xù)潛在空間中進(jìn)行序列-結(jié)構(gòu)聯(lián)合生成+推理時(shí)搜索的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。

這種方法統(tǒng)一了生成與優(yōu)化，克服了傳統(tǒng)方法（如RFdiffusion、BindCraft）依賴獨(dú)立逆折疊模型的局限性。

這種方法結(jié)合了兩種方法的長(zhǎng)處。

既能同時(shí)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)，且無需逆折疊，在實(shí)際使用模型時(shí)做針對(duì)性優(yōu)化。

因此生成序列是直接使用的，無需單獨(dú)的重新設(shè)計(jì)步驟。

這種全新方式直接擴(kuò)展蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的能力邊界。

為了解決實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)稀缺的問題，團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了名為Teddymer的 結(jié)合劑—靶點(diǎn)配對(duì)數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)集，比PDB（蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行）大一個(gè)數(shù)量級(jí)。

該方法還大大節(jié)省了算力成本。

由于它能端到端同步生成序列和結(jié)構(gòu)，省去了傳統(tǒng)方法中先設(shè)計(jì)再用其他模型反向折疊/優(yōu)化的步驟，避免了額外的算力消耗。

在虛擬實(shí)驗(yàn)的基準(zhǔn)測(cè)試中，Proteina-Complexa 生成單個(gè)結(jié)合劑樣本的耗時(shí)遠(yuǎn)低于 RFDiffusion、APM 等主流方法。

如蛋白質(zhì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)中，Proteina-Complexa耗時(shí)15.6秒，遠(yuǎn)低于 RFDiffusion 的 70.8 秒，相同算力下能生成更多候選樣本，進(jìn)一步提升篩選到優(yōu)質(zhì)結(jié)合劑的概率。

迄今最大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)性頭對(duì)頭比較

為了驗(yàn)證模型效果，英偉達(dá)聯(lián)合多家生物公司、高校做了超大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，生成了超100萬種設(shè)計(jì)的結(jié)合劑。

結(jié)果顯示，Proteina-Complexa是目前從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)合劑最強(qiáng)的開源模型。

首先，模型的廣譜性強(qiáng)。

團(tuán)隊(duì)測(cè)試了127個(gè)不同類型的靶點(diǎn)里，成功設(shè)計(jì)出能和其中86個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合的蛋白質(zhì)。這樣的適用廣度，遠(yuǎn)超市面上主流蛋白質(zhì)生成模型。

其次，Proteina-Complexa和市場(chǎng)上領(lǐng)先的模型進(jìn)行比較評(píng)估，BoltzGen、RFDiffusion3、BindCraft，多個(gè)任務(wù)中都實(shí)現(xiàn)了超越。

團(tuán)隊(duì)將Proteina-Complexa和BoltzGen、RFDiffusion3、BindCraft等多個(gè)蛋白質(zhì)生成模型進(jìn)行比較，在75個(gè)靶點(diǎn)上評(píng)估了每個(gè)方法的序列重新設(shè)計(jì)組合的設(shè)計(jì)命中率及特異性。

結(jié)果顯示，Proteina-Complexa在所有靶點(diǎn)的平均命中率為2.45%。

這個(gè)數(shù)字看起來不高，但要知道，第二名BoltzGen的成功率只有0.76%，相當(dāng)于Proteina-Complexa的3倍多。

就算是最好的“二次優(yōu)化型”方法（BoltzGen+ProteinMPNN），成功率也只有1.81%，Proteina-Complexa比它也高出了近1.5倍。

不止如此，Proteina-Complexa還有一個(gè)極大的優(yōu)勢(shì)——高特異性。

它設(shè)計(jì)出的結(jié)合劑，91.2%都能精準(zhǔn)結(jié)合靶點(diǎn)，不會(huì)結(jié)合其他蛋白質(zhì)。

這一點(diǎn)在藥物設(shè)計(jì)中至關(guān)重要，要是結(jié)合劑與其他受體進(jìn)行結(jié)合，不僅達(dá)不到治療效果，還可能對(duì)身體造成傷害。

除了大規(guī)模靶點(diǎn)篩選外，團(tuán)隊(duì)還在單個(gè)靶點(diǎn)上測(cè)試了Proteina-Complexa，并對(duì)候選分子進(jìn)行了更為細(xì)致的篩選和篩選。

例如，針對(duì) PDGFR（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體）這樣有挑戰(zhàn)性的受體，命中率高達(dá)63.5%，最強(qiáng)的結(jié)合劑親和力達(dá)到皮摩爾級(jí)別。

對(duì)小分子靶點(diǎn)和酶設(shè)計(jì)任務(wù)的擴(kuò)展，再次超越了以往方法，比如Proteina-Complexa針對(duì)激酶微蛋白和肽結(jié)合劑的命中率為40%-50%。

甚至該方法還首次設(shè)計(jì)出了能夠結(jié)合碳水化合物的分子，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的設(shè)計(jì)空白。

要知道碳水化合物體積小，極性密集，表面富含羥基，沒有疏水性。此前沒有計(jì)算方法設(shè)計(jì)出能結(jié)合游離碳水化合物的蛋白質(zhì)。

然而，團(tuán)隊(duì)針對(duì)血型B抗原為設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，這是一種對(duì)ABO移植兼容性至關(guān)重要的三糖。

團(tuán)隊(duì)生成了24個(gè)設(shè)計(jì)候選，基本都能在大腸桿菌中成功表達(dá)，意味著設(shè)計(jì)具有落地性。

其中，5個(gè)能實(shí)現(xiàn)B型血紅細(xì)胞凝集，凝集信號(hào)達(dá)到陽(yáng)性對(duì)照的2.6~3.6倍，單次設(shè)計(jì)就實(shí)現(xiàn)了21%的命中率。

其中最優(yōu)候選NV15經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可直接與碳水化合物發(fā)生濃度依賴性的特異性結(jié)合，且通過圓二色譜驗(yàn)證，其熱穩(wěn)定性超過95℃，具備極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)性，為后續(xù)實(shí)際應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

綜合所有這些數(shù)據(jù)來看，團(tuán)隊(duì)表示，Proteina-Complexa已經(jīng)毫無疑問地成為了目前最先進(jìn)、最靠譜的開源蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)模型。

該模型已經(jīng)吸引了生物醫(yī)藥企業(yè)的關(guān)注。

諾和諾德、維亞生物和Manifold Bio正在用其設(shè)計(jì)能夠結(jié)合靶標(biāo)蛋白的蛋白質(zhì)，并對(duì)生成的設(shè)計(jì)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試。

英偉達(dá)GTC，還有哪些進(jìn)展？

除開Proteina-Complexa外，英偉達(dá)在GTC還宣布了很多夯貨。

與羅氏重磅合作

羅氏與英偉達(dá)宣布擴(kuò)大現(xiàn)有合作，將人工智能和加速計(jì)算轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲扑幒驮\斷業(yè)務(wù)的核心運(yùn)營(yíng)能力。具體而言，雙方將在美國(guó)和歐洲的混合云和本地環(huán)境中部署超過3500個(gè)英偉達(dá)Blackwell GPU，這也是迄今為止制藥公司公布的最大GPU部署規(guī)模。

擴(kuò)展AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)

英偉達(dá)聯(lián)合Google DeepMind等機(jī)構(gòu)，為AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)新增了約3100萬條蛋白質(zhì)復(fù)合物預(yù)測(cè)，其中180萬條為高置信度預(yù)測(cè)，加速新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。

推出面向醫(yī)藥的高性能仿真工具nvQSP

這是一款定量系統(tǒng)藥理學(xué)仿真引擎。在基準(zhǔn)測(cè)試中，其速度比傳統(tǒng)CPU快77倍，能讓研究人員在臨床試驗(yàn)前更高效地模擬不同劑量和患者群體的反應(yīng)。

發(fā)布醫(yī)療機(jī)器人AI平臺(tái)

推出了首個(gè)面向醫(yī)療機(jī)器人的物理AI平臺(tái)，包含全球最大的手術(shù)視頻數(shù)據(jù)集Open-H（含776小時(shí)視頻）和預(yù)訓(xùn)練模型，旨在推動(dòng)手術(shù)機(jī)器人的自主化研究。

包括全球最大的醫(yī)療機(jī)器人數(shù)據(jù)集 Open-H、Cosmos-H 開放模型家族、GR00T-H VLA 模型、Rheo 開發(fā)藍(lán)圖。

簡(jiǎn)而言之，英偉達(dá)正在圍繞醫(yī)療健康構(gòu)建一個(gè)從底層算力、基礎(chǔ)模型到行業(yè)應(yīng)用的完整AI生態(tài)。

來源：智藥局

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