Adv Sci：牙不好，真會(huì)讓人抑郁？重慶醫(yī)科大學(xué)宋錦璘等首次揭示“口-腦”炎癥軸完整通路

文 | 腦聲常談

精神障礙（焦慮/抑郁）是全球主要致殘?jiān)?，炎癥（包括外周炎癥）是重要誘因，慢性牙周炎（PD）作為慢性不可逆炎癥，被認(rèn)為是精神障礙的潛在危險(xiǎn)因素，但具體機(jī)制不明。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院宋錦璘、徐凌、李玲婕在《Advances Science》發(fā)表題為：“CRP Deficiency Rescues Periodontitis-Induced Hippocampal Neurogenesis Impairment by Suppressing OPC-Derived BMP4 Signaling in Rats”的研究工作。

核心：本研究聚焦慢性牙周炎（PD）引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分子機(jī)制，以SD大鼠為模型，通過多組學(xué)、分子生物學(xué)和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了CRP-BMP4 軸在PD誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生受損和焦慮/抑郁樣行為中的核心調(diào)控作用，為PD相關(guān)神經(jīng)并發(fā)癥的治療提供了新靶點(diǎn)。

PD誘導(dǎo)大鼠焦慮/抑郁樣行為、海馬神經(jīng)發(fā)生受損且CRP升高

作者首先檢測評估了動(dòng)物行為變化，PD大鼠在曠場實(shí)驗(yàn)（OFT）中行走距離縮短、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（EPM）中開放臂停留時(shí)間減少，表現(xiàn)出與應(yīng)激大鼠相似的焦慮/抑郁樣行為，但PD未加重應(yīng)激大鼠的行為異常。

神經(jīng)發(fā)生：PD導(dǎo)致大鼠海馬 DG、CA1、CA3區(qū)神經(jīng)元排列紊亂，DCX +未成熟神經(jīng)元數(shù)量減少約50%，但未加重應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

炎癥因子：PD 未顯著上調(diào)海馬區(qū)Tnf?α、Il?1β mRNA 表達(dá)（與應(yīng)激模型不同），但炎癥抗體芯片和Western blot 證實(shí)海馬 CRP 蛋白水平顯著升高。

Crp KO緩解PD誘導(dǎo)的損傷

snRNA-seq顯示海馬細(xì)胞并非 CRP 主要產(chǎn)生者，ELISA 證實(shí)PD大鼠外周血和牙齦 CRP 水平顯著升高，且 PD 未改變海馬血腦屏障（BBB）相關(guān)標(biāo)志物 ZO-1、CAV-1 的表達(dá)，提示海馬 CRP 升高非BBB結(jié)構(gòu)改變介導(dǎo)。

Crp KO的保護(hù)作用：

Crp KO 抑制PD誘導(dǎo)的牙周炎癥，且未檢測到海馬Tnf?α、Il?1β的異常上調(diào)；Crp KO 大鼠在 PD/應(yīng)激下，海馬神經(jīng)元排列正常，DCX +未成熟神經(jīng)元數(shù)量無顯著減少，僅PD +應(yīng)激下保護(hù)作用減弱；Crp KO大鼠在PD/應(yīng)激下，OFT 和 EPM 檢測無顯著焦慮/抑郁樣行為。

慢性牙周炎大鼠模型中CRP-BMP4信號(hào)軸參與海馬損傷及行為異常

研究揭示了PD誘導(dǎo)海馬損傷和焦慮/抑郁樣行為的新通路：外周CRP進(jìn)入海馬→調(diào)控 OPCs（主要是OPCs_4）表達(dá)BMP4→抑制NPC的神經(jīng)元分化（下調(diào) NeuroD1）→海馬神經(jīng)發(fā)生受損→焦慮/抑郁樣行為。研究證實(shí)CRP-BMP4 軸是 PD 相關(guān)神經(jīng)并發(fā)癥的潛在治療靶點(diǎn)，抑制該軸可恢復(fù)PD誘導(dǎo)的神經(jīng)元分化損傷、改善行為異常。CRP 缺失可增強(qiáng)OPCs的功能適應(yīng)性，即使 OPCs 數(shù)量減少，仍能維持髓鞘穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元分化

研究意義

這項(xiàng)研究揭示了外周炎癥（牙周炎）誘發(fā)中樞認(rèn)知受損的全新分子機(jī)制，確立了CRP在介導(dǎo)“口-腦軸”通訊中的核心地位。首次證實(shí)了 CRP 缺失能顯著逆轉(zhuǎn)牙周炎引起的海馬神經(jīng)發(fā)生障礙并解析了其背后的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅打破了 CRP 僅作為炎癥標(biāo)記物的傳統(tǒng)認(rèn)知，將其定義為干預(yù)認(rèn)知退化的功能性靶點(diǎn)，也為臨床上通過控制牙周健康或靶向 CRP/BMP4 通路來防治阿爾茨海默病等相關(guān)神經(jīng)退行性疾病提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。