Adv Sci丨提出基于液-液相分離的溶酶體靶向肽凝聚體遞送體系，并建立CoaLPD

近日， Advanced Science 雜志發表了題為：Coacervate-Mediated Lysosome-Targeting Antibody Delivery for Protein Degradation的文章 ，圍繞膜蛋白靶向降解過程中“抗體跨膜轉運效率不足以及胞內溶酶體定向遞送能力有限”這兩個核心瓶頸，提出了一種基于液-液相分離的溶酶體靶向肽凝聚體遞送體系，并據此建立了CoaLPD（ Coa cervate-mediated L ysosome-targeting P rotein D egradation）策略。該工作將相分離 多肽、 蛋白遞送與靶向蛋白降解有機結合，為癌癥相關膜蛋白的受體非依賴性降解提供了新的技術路徑。

在研究設計上，作者以具有溶酶體分選能力的四肽 Asn-Pro-Gly-Tyr（NPGY） 為基礎，依據相分離分子的“sticker-and-spacer”設計原則，通過引入疏水基團和親水連接單元，對原有可溶性肽序列進行結構改造，成功獲得能夠在水相環境中發生液-液相分離并形成微滴狀凝聚體的肽分子。經篩選后，作者確定了生物相容性更優的候選體系，并將其命名為 LSP-Coa （ L ysosome- S orting P eptide Coa cervates）。

理化表征結果顯示， LSP-Coa 具有典型液態凝聚體特征，包括液滴融合行為、較快的熒光漂白恢復能力以及穩定的微滴形貌。此外，該體系在PBS及含血清培養條件下均表現出較好的穩定性，并具備較高的蛋白包載能力。這些結果表明， LSP-Coa 不僅是一個相分離形成的軟物質遞送載體，同時也具備進一步開展胞內功能遞送的基礎。

在細胞實驗中，作者證實 LSP-Coa 能夠自發進入細胞，并與溶酶體產生顯著共定位，說明其兼具跨膜遞送與溶酶體導向雙重能力。進一步研究發現， LSP-Coa 可有效包載多種蛋白，并將其遞送至細胞內；當蛋白與 LSP 通過共價方式偶聯后， 蛋白 的溶酶體靶向效率進一步提升。機制分析提示，該體系的細胞攝取涉及多種內吞途徑，其中巨胞飲作用可能占據更主要地位，且其胞內轉運并不完全依賴經典早期內體途徑。

在靶向蛋白降解方面，作者分別構建了曲妥珠單抗（trastuzumab）和西妥昔單抗（cetuximab）的 LSP 偶聯物，并借助 LSP-Coa 將其遞送入細胞。結果表明，該體系能夠有效介導 HER2 與 EGFR 的選擇性降解；其中，抗體經 LSP 偶聯后，降解效率較未偶聯形式更高。研究還進一步證明，該平臺可實現兩種膜蛋白的同步降解，并較單一靶點處理表現出更強的細胞增殖抑制作用，提示其在聯合干預多條致癌信號通路方面具有潛在價值。

機制驗證結果顯示， LSP-Coa 介導的蛋白降解主要依賴溶酶體途徑，而非泛素-蛋白酶體系統；溶酶體抑制劑可顯著阻斷其降解效應。除抗體介導的膜蛋白降解外，作者還發現 LSP-Coa 可增強 PROTAC 分子的胞內攝取，從而提高其對 BRD4 的降解效率，提示該平臺在提升其他降解工具遞送效率方面亦具有拓展潛力。

在體內實驗中，作者在 HER2 陽性乳腺癌荷瘤小鼠模型中驗證了該策略的抗腫瘤效果。結果顯示，負載曲妥珠單抗偶聯物的 LSP-Coa 能顯著抑制腫瘤生長，降低腫瘤組織中的 HER2 表達水平，并誘導更明顯的腫瘤細胞壞死，而整體耐受性良好。

總體而言，該研究一方面構建了兼具自發入胞與溶酶體靶向能力的肽凝聚體平臺；另一方面提出了受體非依賴性的膜蛋白降解新范式。該工作不僅拓展了相分離材料在生物醫學遞送中的應用場景，也為癌癥相關膜蛋白的精準清除提供了新的方法學基礎，在靶向蛋白降解與抗癌治療研究領域具有較強的啟發意義。

該工作由香港中文大學化學系 程凱博士、 夏江 教授 團隊與華中科技大學趙元 弟 教授 團隊合作完成，聚焦相分離凝聚體介導的溶酶體靶向遞送與膜蛋白降解研究。 香港中文大學化學系 的 袁丁棟 博士為論文的第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202520441

制版人：十一

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