ADC之后，抗體偶聯(lián)寡核苷酸正在崛起

當(dāng)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）不斷刷新癌癥治療邊界之際，一種新的偶聯(lián)藥物形式也正在快速走入行業(yè)視野。近日，Nature Biotechnology上發(fā)表的一篇文章指出，抗體偶聯(lián)寡核苷酸（antibody–oligonucleotide conjugates，AOCs）正在成為值得關(guān)注的創(chuàng)新治療模式。

報(bào)道提到，2025年10月，諾華（Novartis）以120億美元收購Avidity Biosciences，將這一治療模式推向資本與產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)。多個AOC項(xiàng)目已進(jìn)入3期臨床開發(fā)或準(zhǔn)備提交生物制品許可申請（BLA），尤其是在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）領(lǐng)域，首批產(chǎn)品已逼近監(jiān)管節(jié)點(diǎn)。

靶向肝外組織：遞送版圖正在擴(kuò)展

過去十年，寡核苷酸藥物的成功高度集中在肝臟適應(yīng)癥。Alnylam等公司通過GalNAc偶聯(lián)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對肝細(xì)胞的高效遞送，帶動了siRNA與反義寡核苷酸（ASO）藥物的快速發(fā)展。但當(dāng)治療靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向肌肉、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）等組織時，問題開始變得復(fù)雜。血腦屏障、組織屏障結(jié)構(gòu)、受體分布差異，使“肝外遞送”成為核酸藥物領(lǐng)域需要解決的重大挑戰(zhàn)之一。

AOC正是在這一背景下涌現(xiàn)的創(chuàng)新遞送技術(shù)。通過將寡核苷酸與抗體偶聯(lián)，利用抗體識別特定受體，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1），實(shí)現(xiàn)組織選擇性遞送，Avidity Biosciences與Dyne Therapeutics等公司率先在DMD領(lǐng)域取得突破。臨床數(shù)據(jù)顯示，抗體偶聯(lián)策略顯著提升了肌肉組織中的肌營養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）的表達(dá)水平，相較非偶聯(lián)ASO呈現(xiàn)數(shù)量級提升。

與此同時，多肽偶聯(lián)寡核苷酸（peptide–oligonucleotide conjugates，POCs）也快速推進(jìn)。Entrada、PepGen等公司利用細(xì)胞穿透肽或環(huán)肽增強(qiáng)寡核苷酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與內(nèi)體逃逸效率，在肌肉、心臟以及CNS方向展開探索。部分候選藥物在臨床中顯示出遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)寡核苷酸的剪接糾正或基因沉默效果。可以說，偶聯(lián)策略正在重塑寡核苷酸藥物的遞送邏輯。

遞送突破之后：復(fù)雜偶聯(lián)分子的下一個挑戰(zhàn)

然而，遞送能力的提升只是第一步。當(dāng)抗體、多肽、連接子與寡核苷酸整合為一個偶聯(lián)分子后，其體內(nèi)行為遠(yuǎn)比單一藥物形態(tài)更為復(fù)雜。

AOC在體內(nèi)可能以多種分子形式存在：完整偶聯(lián)體、部分降解偶聯(lián)體、游離寡核苷酸、降解片段等。抗體部分影響循環(huán)半衰期與組織分布，連接子決定穩(wěn)定性及釋放節(jié)奏，而寡核苷酸部分則涉及胞內(nèi)攝取、內(nèi)體逃逸與功能表達(dá)。

因此，影響偶聯(lián)寡核苷酸藥物轉(zhuǎn)化成功率的因素，不僅是遞送技術(shù)的創(chuàng)新，也需要對藥物在患者體內(nèi)命運(yùn)的系統(tǒng)理解和精準(zhǔn)解析。在這一階段，針對偶聯(lián)寡核苷酸藥物代謝和藥代動力學(xué)（DMPK）研究的重要性顯著提升。

對于AOC而言，需要回答一系列關(guān)鍵問題：

• 偶聯(lián)藥物在體內(nèi)的完整性如何？

• 連接子是否在目標(biāo)組織前提前斷裂？

• 游離寡核苷酸的暴露水平與藥效是否相關(guān)？

• 是否存在非預(yù)期組織分布？

• 不同偶聯(lián)位點(diǎn)設(shè)計(jì)是否影響藥代動力學(xué)（PK）特征？

• 暴露–效應(yīng)關(guān)系是否具備可預(yù)測性？

圍繞這些問題，系統(tǒng)化的體外ADME研究、體內(nèi)PK評價與多組分生物分析能力，正在成為偶聯(lián)寡核苷酸藥物研發(fā)的重要技術(shù)基礎(chǔ)。

一體化平臺助力抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物開發(fā)

圍繞AOC這一復(fù)雜分子形式，藥明康德DMPK團(tuán)隊(duì)建立了覆蓋體外ADME研究、體內(nèi)PK評價及生物分析方法開發(fā)的系統(tǒng)化能力體系，可針對AOC由抗體、連接子與寡核苷酸三部分構(gòu)成所帶來的多維度代謝與分布挑戰(zhàn)，設(shè)計(jì)匹配的研究策略。基于對AOC結(jié)構(gòu)特征與ADME行為關(guān)系的深入理解，團(tuán)隊(duì)能夠支持代謝物鑒定、暴露-效應(yīng)關(guān)系分析以及PK研究方案優(yōu)化，并為連接子類型選擇、偶聯(lián)位點(diǎn)設(shè)計(jì)及寡核苷酸修飾策略提供數(shù)據(jù)支持，從而在體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向遞送與細(xì)胞內(nèi)釋放之間實(shí)現(xiàn)平衡。

依托跨平臺檢測技術(shù)與寡核苷酸DMPK研究經(jīng)驗(yàn)的協(xié)同整合，該能力不僅能夠解析AOC在ADME過程中的關(guān)鍵行為特征，也可貫穿發(fā)現(xiàn)、臨床前及臨床階段，為客戶在新型偶聯(lián)藥物開發(fā)中提供兼具科學(xué)深度與轉(zhuǎn)化導(dǎo)向的一體化DMPK解決方案，加速復(fù)雜新分子從機(jī)制驗(yàn)證邁向臨床轉(zhuǎn)化。

AOC與POC的未來

Nature Biotechnology的文章表示，展望未來，偶聯(lián)寡核苷酸領(lǐng)域?qū)⒃谶f送技術(shù)和載荷化學(xué)方向繼續(xù)推進(jìn)。現(xiàn)有偶聯(lián)寡核苷酸藥物廣泛使用TfR1作為靶向遞送的受體，然而多家公司已經(jīng)在探索基于更具特異性的受體的遞送技術(shù)。例如，Manifold Bio公司正在通過體內(nèi)篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)用于遞送抗體或寡核苷酸的新特異性受體。該公司已與羅氏（Roche）達(dá)成超過20億美元的研發(fā)合作，開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遞送技術(shù)。

在優(yōu)化載荷方面，渤健（Biogen）公司的新一代ASO療法salanersen采用了新的化學(xué)修飾。而City Therapeutics也在開發(fā)基于誘導(dǎo)切割微RNAs（cleavage-inducing tiny RNAs）的創(chuàng)新療法，目的是獲得更強(qiáng)效的RNA干擾效應(yīng)。

隨著抗體與寡核苷酸、多肽與siRNA不斷組合，分子復(fù)雜度持續(xù)上升，對藥物體內(nèi)命運(yùn)進(jìn)行系統(tǒng)化、定量化、可預(yù)測化解析的DMPK能力正成為支持轉(zhuǎn)化決策的重要一環(huán)。藥明康德將持續(xù)依托其一體化服務(wù)平臺，助力包括AOC和POC在內(nèi)的偶聯(lián)寡核苷酸療法的開發(fā)，讓突破性技術(shù)早日轉(zhuǎn)化為造福全球病患的創(chuàng)新療法。

來源：藥明康德

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