破解CAR-T耐藥新機(jī)制！韓為東/吳志強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)揭示腫瘤CD58缺失削弱細(xì)胞療法的機(jī)制，并找到關(guān)鍵增強(qiáng)靶點(diǎn)

盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中取得了革命性成功，但仍有大量患者面臨原發(fā)性或獲得性耐藥。其中，腫瘤細(xì)胞表面共刺激分子CD58的缺失是已知的關(guān)鍵耐藥因素之一，但其導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞功能衰竭的具體機(jī)制一直未被闡明。近日， 南開大學(xué)&解放軍總醫(yī)院韓為東、解放軍總醫(yī)院吳志強(qiáng)團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，系統(tǒng)揭示了腫瘤CD58缺失如何“劫持”CAR-T細(xì)胞的能量工廠與生存程序，并成功找到了一個(gè)可工程化改造的增強(qiáng)靶點(diǎn)——DUSP6。該研究為提升CAR-T療法療效，尤其是應(yīng)對(duì)CD58缺失型腫瘤提供了全新的理論與干預(yù)策略。

腫瘤CD58的缺失主要通過AP-1信號(hào)通路減弱CAR-T細(xì)胞的激活

核心發(fā)現(xiàn)：CD58不僅是粘合劑，更是代謝檢查點(diǎn)

腫瘤CD58的缺失主要通過AP-1信號(hào)通路減弱CAR-T細(xì)胞的激活

以往研究認(rèn)為，CD58主要通過與其配體CD2結(jié)合，形成免疫突觸，像粘合劑一樣促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別與攻擊。然而，研究通過全基因組CRISPR/Cas9篩選、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝功能分析等多維度驗(yàn)證，首次將CD58定位為一個(gè)至關(guān)重要的代謝檢查點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞缺失CD58時(shí)，CAR-T細(xì)胞內(nèi)的AP-1轉(zhuǎn)錄信號(hào)通路活性會(huì)特異性顯著減弱，而NFAT和NF-κB通路的改變則相對(duì)有限。這種AP-1信號(hào)的衰減并非無關(guān)緊要，它直接觸發(fā)了CAR-T細(xì)胞內(nèi)的“能量危機(jī)”：線粒體生物合成減少、代謝動(dòng)力受損、膜電位下降、活性氧（ROS）積累。更嚴(yán)重的是，這最終通過線粒體依賴性、死亡受體非依賴性的內(nèi)在途徑，誘發(fā)了CAR-T細(xì)胞的凋亡。簡單來說，CD58的缺失不僅讓CAR-T細(xì)胞抓不牢腫瘤，更從內(nèi)部切斷了其核心的激活與生存信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞自身“能量耗盡”并走向死亡。

腫瘤中的CD58缺陷通過線粒體依賴性凋亡途徑誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞發(fā)生內(nèi)在凋亡

破局關(guān)鍵：靶向DUSP6，為衰竭的CAR-T細(xì)胞充電

調(diào)控AP-1信號(hào)通路可影響CD58缺陷腫瘤微環(huán)境中CAR-T細(xì)胞的療效與線粒體功能

在機(jī)制明晰的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開始尋找逆轉(zhuǎn)這一頹勢(shì)的策略。通過分析，他們發(fā)現(xiàn)位于AP-1信號(hào)通路上游的三個(gè)抑制性磷酸酶（SHP1, PTPN7, DUSP6）在CD58缺失的環(huán)境中表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步的藥理學(xué)和遺傳學(xué)阻斷實(shí)驗(yàn)表明，其中DUSP6的阻斷效果最為顯著和有效。

研究顯示，無論是使用特異性抑制劑還是利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除CAR-T細(xì)胞內(nèi)的DUSP6基因，都能有效恢復(fù)因腫瘤CD58缺失而受損的AP-1信號(hào)。隨之而來的是CAR-T細(xì)胞功能的全面復(fù)蘇：

• 代謝重生：線粒體質(zhì)量和功能得到恢復(fù)，細(xì)胞呼吸能力和糖酵解水平顯著提升。

• 凋亡抵抗：促凋亡蛋白Bim表達(dá)下降，抗凋亡蛋白Bcl-XL表達(dá)上升，細(xì)胞凋亡率大幅降低。

• 功能增強(qiáng)：增殖能力、細(xì)胞因子（如IFN-γ, TNF-α, IL-2）釋放、脫顆粒（CD107a表達(dá)）及長期細(xì)胞毒活性均顯著改善。

在動(dòng)物模型中，DUSP6基因敲除的CAR-T細(xì)胞在對(duì)抗CD58缺失型腫瘤時(shí)，展現(xiàn)出遠(yuǎn)超對(duì)照組的腫瘤清除能力和小鼠生存期優(yōu)勢(shì)。尤為重要的是，即便面對(duì)表達(dá)CD58的正常腫瘤，DUSP6敲除的CAR-T細(xì)胞也顯示出更強(qiáng)的擴(kuò)增與持久性，表明其增強(qiáng)作用具有普適性。

DUSP6的敲除通過增強(qiáng)功能激活、改善線粒體功能及抵抗凋亡，來減輕CD58缺失介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞療法耐藥

DUSP6的基因敲除在體內(nèi)增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤CD58缺失的抵抗能力

臨床相關(guān)性：DUSP6低表達(dá)與更好療效相關(guān)

在DUSP6敲除的CAR-T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞激活和能量代謝相關(guān)的富集通路

研究的臨床意義得到了真實(shí)世界數(shù)據(jù)的支持。團(tuán)隊(duì)對(duì)接受CD19/CD20雙靶點(diǎn)CAR-T治療的復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者隊(duì)列進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在輸注后第10天的CD8+ CAR-T細(xì)胞中，DUSP6低表達(dá)亞組的患者完全緩解（CR）率高達(dá)80%，顯著優(yōu)于DUSP6高表達(dá)亞組。

此外，在另一項(xiàng)針對(duì)接受PD-1抑制劑治療的皮膚癌患者的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)中，研究人員同樣發(fā)現(xiàn)，對(duì)治療無應(yīng)答的患者，其耗竭的CD8+ T細(xì)胞中DUSP6表達(dá)水平顯著高于應(yīng)答者。這交叉驗(yàn)證了DUSP6作為T細(xì)胞功能障礙負(fù)向調(diào)節(jié)因子的角色，及其作為跨免疫療法類型的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

DUSP6可能與T細(xì)胞免疫療法的療效呈負(fù)相關(guān)

研究意義與未來展望

本項(xiàng)研究不僅深化了對(duì)腫瘤微環(huán)境如何瓦解CAR-T細(xì)胞功能的理解，將CD58的作用從物理粘附提升至調(diào)控細(xì)胞代謝與存活的“信號(hào)樞紐”高度，更發(fā)現(xiàn)了一個(gè)極具轉(zhuǎn)化潛力的工程化增強(qiáng)靶點(diǎn)——DUSP6。這項(xiàng)研究標(biāo)志著我們?cè)诶斫獠⒖朔?xì)胞免疫療法耐藥性的道路上邁出了關(guān)鍵一步，有望未來惠及更多現(xiàn)有療法療效不佳的癌癥患者。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5

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