AI 驅(qū)動下的 ADC 全流程優(yōu)化：從靶點(diǎn)到臨床

摘要：我啃完了《Trends in Pharmacological Sciences》最新的頂刊綜述，跟做藥的朋友們聊聊，AI到底在ADC研發(fā)里干了什么。不是空喊行業(yè)概念，是實(shí)打?qū)崗陌悬c(diǎn)發(fā)現(xiàn)、抗體改造，到linker設(shè)計(jì)、臨床轉(zhuǎn)化，每一步都在落地的東西。也不吹得神乎其神，有干貨，也有行業(yè)當(dāng)下沒解決的問題，給大家一個最真實(shí)的現(xiàn)狀。

ADC研發(fā)，早就困在試錯的死循環(huán)里了

說起來，做ADC的朋友應(yīng)該都有體會。抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）作為靶向抗癌藥，全球已經(jīng)有370多個進(jìn)入臨床，最終獲批上市的只有16個。

臨床失敗率估算在71%-89.2%，大多栽在不可接受的毒性，或是有限的臨床獲益上。核心卡點(diǎn)，就是三個核心組件的匹配太難。

抗體、連接子（linker）、細(xì)胞毒載荷（payload），三者要互相兼容，還要在體循環(huán)里保持穩(wěn)定，到腫瘤組織里又能精準(zhǔn)釋放載荷。

這一套要求下來，跟在針尖上跳舞沒區(qū)別。傳統(tǒng)研發(fā)靠經(jīng)驗(yàn)性試錯，通量低，耗時長，成本高，很多團(tuán)隊(duì)就卡在這一步走不下去。

圖1 AI賦能ADC的多維度優(yōu)化

AI進(jìn)場，把研發(fā)邏輯徹底翻了過來

其實(shí)AI做的最核心的事，是把ADC研發(fā)從低通量的試錯，拉到了數(shù)據(jù)驅(qū)動的閉環(huán)工程里。

機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型，能整合抗體序列、抗原-抗體復(fù)合物3D結(jié)構(gòu)、linker和payload的分子特征，直接指導(dǎo)研發(fā)全流程。

比如專門做ADC活性預(yù)測的ADCNet，整合了語言模型和多模態(tài)輸入，在收錄超200個ADC的專屬數(shù)據(jù)庫ADCdb上訓(xùn)練，測試集準(zhǔn)確率達(dá)到94.7%。

還有優(yōu)化payload設(shè)計(jì)的DumplingGNN，混合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，在 curated 載荷數(shù)據(jù)集上準(zhǔn)確率超91%，還能通過注意力圖定位毒性相關(guān)的子結(jié)構(gòu)。

專門做linker設(shè)計(jì)的Linker-GPT，在大規(guī)模分子數(shù)據(jù)集預(yù)訓(xùn)練后，針對linker語料微調(diào)，生成的可裂解linker，類藥性評分比市售產(chǎn)品還要高。

圖2 AI輔助ADC靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證

從靶點(diǎn)到臨床，AI把每一步都踩實(shí)了

靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是ADC研發(fā)的第一步，AI能挖通海量科研文獻(xiàn)、分子序列、生物醫(yī)學(xué)影像，推斷生物網(wǎng)絡(luò)，找到核心的靶點(diǎn)分子。

比如STEAD平臺，用AI解碼腫瘤內(nèi)的B細(xì)胞反應(yīng)，直接從大規(guī)模腫瘤RNA測序數(shù)據(jù)里提取靶點(diǎn)-抗體配對，找到了IGSF8這個候選免疫檢查點(diǎn)，對應(yīng)的抗體現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入臨床評估。

還有專門的生物醫(yī)藥大模型，比如BioGPT、ChatPandaGPT，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的自然語言處理任務(wù)上，表現(xiàn)遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。

新抗原發(fā)現(xiàn)這塊，AI也把效率拉滿了。結(jié)合免疫基因組學(xué)和生物信息學(xué)，AI能快速完成腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)先級排序，給ADC提供全新的靶向位點(diǎn)。

圖3 抗體工程的AI策略

抗體工程這塊，傳統(tǒng)的噬菌體展示庫篩選，慢得要命，換個新表位就要重新來一遍。AI給了一套可規(guī)模化的替代方案。

基于Transformer的模型，比如AbLang、AntiBERTy，不用進(jìn)化比對，直接從抗體序列就能預(yù)測親和力、穩(wěn)定性、免疫原性這些核心屬性。

結(jié)構(gòu)預(yù)測上，AlphaFold3、IgFold這些抗體專屬模型，能精準(zhǔn)預(yù)測抗體的CDR區(qū)結(jié)構(gòu)，尤其是序列變異最大的CDR-H3環(huán)，還能評估payload的空間位阻風(fēng)險。

生成式擴(kuò)散模型，已經(jīng)能從頭設(shè)計(jì)抗體，直接生成符合親和力、成藥性要求的候選序列，把原來幾個月的工作，縮到幾天就能完成。

圖4 AI賦能ADC payload與linker的設(shè)計(jì)優(yōu)化

linker、payload和藥物抗體比（DAR）的優(yōu)化，AI也沒落下。payload決定了整個ADC的穩(wěn)定性、藥效和藥代動力學(xué)，AI能精準(zhǔn)預(yù)測小分子的理化性質(zhì)和血漿穩(wěn)定性。

linker決定了抗體和payload的偶聯(lián)效率、循環(huán)穩(wěn)定性和腫瘤位點(diǎn)釋放，AI已經(jīng)能從靜態(tài)預(yù)測，走到主動優(yōu)化linker的柔性、穩(wěn)定性和payload兼容性。

DAR是決定ADC藥效、藥代和安全性的核心屬性，基于XGBoost的模型，能直接預(yù)測賴氨酸和半胱氨酸定向偶聯(lián)的DAR結(jié)果，和質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)的實(shí)測值高度吻合。

臨床轉(zhuǎn)化這塊，AI能整合病理切片、影像數(shù)據(jù)、多組學(xué)數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)預(yù)測患者對ADC的響應(yīng)，完成患者分層，比如HER2、TROP2靶向的ADC，已經(jīng)有落地的應(yīng)用。

圖5 AI在下一代ADC研發(fā)中的應(yīng)用

下一代ADC，AI已經(jīng)在鋪路了

雙特異性ADC、前藥型ADC、降解劑偶聯(lián)ADC、免疫刺激ADC、雙payload ADC，這些下一代ADC形式，AI已經(jīng)在深度參與設(shè)計(jì)優(yōu)化。

雙特異性ADC能同時識別兩個抗原，解決腫瘤異質(zhì)性和耐藥問題，AI平臺能分析基因表達(dá)和臨床數(shù)據(jù)，找到協(xié)同的靶點(diǎn)組合，指導(dǎo)雙抗設(shè)計(jì)。

前藥型ADC只在腫瘤微環(huán)境里激活，AI能加速最優(yōu)掩蔽肽的篩選，比傳統(tǒng)的ELISA篩選效率高太多。

基于PROTAC的降解劑ADC，AI模型比如DeepPROTACs，能利用靶點(diǎn)和E3連接酶的結(jié)構(gòu)信息，設(shè)計(jì)有效的PROTAC分子，拓展降解劑的化學(xué)空間。

免疫刺激ADC和雙payload ADC，AI能完成免疫激動劑的高通量篩選，還有藥物協(xié)同性的預(yù)測，找到互補(bǔ)作用機(jī)制的細(xì)胞毒藥物組合。

坦白講，現(xiàn)在的AI，還沒到萬能的地步

我更愿意相信，AI不是來替代研發(fā)人員的，是把大家從重復(fù)的試錯里解放出來，去做更核心的判斷和設(shè)計(jì)。

現(xiàn)在的AI模型，最大的限制還是高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的ADC數(shù)據(jù)集太少。完整ADC的高分辨3D結(jié)構(gòu)稀缺，直接限制了機(jī)理建模的保真度。

在單抗或小分子數(shù)據(jù)集上預(yù)訓(xùn)練的模型，往往抓不住抗體、linker、payload之間的非線性耦合關(guān)系，很多預(yù)測還是要靠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

AI模型的“黑箱”問題也沒解決，幾百萬的參數(shù)，很難說清到底是哪些特征驅(qū)動了最終的預(yù)測結(jié)果，這也給監(jiān)管和可重復(fù)性帶來了挑戰(zhàn)。

某種程度上，AI給ADC研發(fā)搭了一個更快的梯子，但最終要爬到哪，還是要靠研發(fā)人員的判斷。

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