從新冠到RSV，mRNA疫苗的真實(shí)進(jìn)展

摘要:這篇內(nèi)容，是我啃完最新發(fā)表的呼吸道病毒mRNA疫苗頂刊綜述，整理出來(lái)的干貨。沒(méi)有晦澀的學(xué)術(shù)黑話，從疫苗設(shè)計(jì)的核心細(xì)節(jié)，到臨床上市的真實(shí)進(jìn)展，再到行業(yè)里沒(méi)解決的痛點(diǎn)，都給大家講明白。不管是想了解疫苗知識(shí)，還是關(guān)注這個(gè)賽道的朋友，都能看得懂。

一、mRNA疫苗，為什么能在呼吸道病毒里出圈

呼吸道傳染病，這幾年在全球反復(fù)暴發(fā)。

大部分致病的呼吸道病毒，都是容易變異的單鏈RNA病毒。新冠奧密克戎毒株，刺突蛋白上有36個(gè)突變，之前的中和抗體很容易就失效了。

傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)周期太長(zhǎng)，根本跟不上病毒變異的速度。

mRNA疫苗不一樣，研發(fā)周期短，生產(chǎn)流程簡(jiǎn)單，成本也更低。新冠疫情里，輝瑞、Moderna的疫苗快速拿到緊急使用授權(quán)，直接驗(yàn)證了這個(gè)技術(shù)的可行性。

2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，頒給了mRNA核苷修飾的兩位科學(xué)家，給這個(gè)技術(shù)蓋了章。2024年Moderna的RSV mRNA疫苗獲FDA批準(zhǔn)，也讓大家看到了它在新冠之外的巨大潛力。

圖1 呼吸道病毒mRNA疫苗：mRNA設(shè)計(jì)、遞送、給藥與挑戰(zhàn)

二、抗原設(shè)計(jì)，是疫苗能不能打的核心

做疫苗的第一步，就是選對(duì)核心抗原。

Moderna做RSV疫苗的時(shí)候，對(duì)比了六七種抗原形式，最后發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定在融合前構(gòu)象的DS-Cav1，誘導(dǎo)中和抗體的能力最強(qiáng)。

流感疫苗里，大家盯的最多的，是病毒表面的HA蛋白和NA蛋白。這兩個(gè)蛋白負(fù)責(zé)病毒的入侵和復(fù)制，只是突變太快，每年都要更新疫苗株。

未來(lái)的方向，其實(shí)是找不同呼吸道病毒里都有的保守抗原，做廣譜疫苗。

mRNA序列的優(yōu)化，直接決定了蛋白表達(dá)的效率和穩(wěn)定性。

一條完整的mRNA，包括5'帽、5'UTR、編碼區(qū)、3'UTR和poly(A)尾這五個(gè)核心元件。最經(jīng)典的修飾，就是把尿苷換成假尿苷，這個(gè)改動(dòng)能大幅提升mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，也是諾獎(jiǎng)成果的核心應(yīng)用。

獲批的RSV疫苗mRNA-1345，編碼序列里做了好幾個(gè)定點(diǎn)突變，還調(diào)整了UTR的長(zhǎng)度，就是為了讓抗原表達(dá)更穩(wěn)定。現(xiàn)在AI也能直接預(yù)測(cè)優(yōu)化RNA和蛋白結(jié)構(gòu)，把疫苗研發(fā)的速度又提了一截。

自擴(kuò)增mRNA（saRNA），是這兩年的熱門(mén)方向。

它和傳統(tǒng)mRNA不一樣，除了編碼目標(biāo)抗原，還帶了RNA依賴(lài)的RNA聚合酶的序列，能在細(xì)胞里自我復(fù)制。坦白講，這個(gè)技術(shù)最直觀的好處，就是劑量能降下來(lái)。

Moderna的新冠疫苗要100μg，輝瑞的要30μg，日本獲批的saRNA疫苗ARCT-154，只需要5μg，效果還更好。2024年這款疫苗正式商業(yè)化，是全球第一個(gè)獲批的自擴(kuò)增mRNA疫苗。

環(huán)狀mRNA（circRNA），更有意思。

它的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不用加昂貴的5'帽和長(zhǎng)長(zhǎng)的poly(A)尾，穩(wěn)定性比線性mRNA強(qiáng)太多。說(shuō)起來(lái)，室溫下它都能穩(wěn)定存放，不用嚴(yán)苛的冷鏈，這對(duì)基層和資源有限的地區(qū)太重要了。

現(xiàn)在大部分環(huán)狀mRNA疫苗還在早期臨床和實(shí)驗(yàn)階段，北大魏文勝團(tuán)隊(duì)做的新冠環(huán)狀RNA疫苗，數(shù)據(jù)比傳統(tǒng)線性的更好，發(fā)在了Cell上。

聯(lián)合疫苗，是現(xiàn)在藥企都在搶的賽道。

一針下去，能防好幾種呼吸道病毒，不用分開(kāi)打好幾針，接種效率高太多了。2024年Moderna的mRNA-1083，同時(shí)靶向新冠和流感，三期臨床達(dá)到了主要終點(diǎn)，比單獨(dú)的疫苗效果還好，很快就能走審批流程。

賓大的團(tuán)隊(duì)做了能覆蓋20種已知流感亞型的多價(jià)mRNA疫苗，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里，就算遇到疫苗里沒(méi)有的毒株，也能起到保護(hù)作用。

三、遞送系統(tǒng)，藏著行業(yè)的卡脖子技術(shù)

mRNA本身帶負(fù)電，分子量大，根本穿不過(guò)細(xì)胞膜，還特別容易被體內(nèi)的酶降解。

沒(méi)有好的遞送系統(tǒng)，再好的抗原設(shè)計(jì)都是白搭。這也是mRNA疫苗最核心的卡脖子技術(shù)之一，專(zhuān)利基本都握在少數(shù)公司手里。

現(xiàn)在臨床獲批的，基本都是脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)。

標(biāo)準(zhǔn)的LNP配方，有四種脂質(zhì)：可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)、膽固醇、PEG化脂質(zhì)、磷脂。通過(guò)微流控技術(shù)，把mRNA包在里面。

Moderna疫苗里的SM-102，輝瑞疫苗里的ALC-0315，都是獲批的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)，是LNP的核心。坦白講，現(xiàn)在大家對(duì)LNP的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)怎么影響免疫原性，還沒(méi)完全搞明白。

2024年浙大的團(tuán)隊(duì)做了個(gè)三組分的LNP系統(tǒng)，能精準(zhǔn)把mRNA遞送到肺和肝臟，副作用還更小。

除了LNP，細(xì)胞外囊泡也是個(gè)新方向。

用植物來(lái)源的細(xì)胞外囊泡當(dāng)載體，甚至能做口服的mRNA疫苗。都靈大學(xué)的團(tuán)隊(duì)，用橙子來(lái)源的細(xì)胞外囊泡包mRNA，凍干后裝膠囊，室溫下能放一年，給大鼠口服，還能有效誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

給藥途徑也有新玩法?，F(xiàn)在的mRNA疫苗基本都是上臂三角肌肌注，鼻噴、吸入、口服的劑型都在做。呼吸道病毒是從口鼻入侵的，直接通過(guò)呼吸道給藥，能誘導(dǎo)更強(qiáng)的黏膜免疫。有研究在恒河猴身上做了實(shí)驗(yàn)，氣管給藥的疫苗，比肌注和鼻噴的黏膜免疫效果好太多。

四、三類(lèi)核心疫苗，現(xiàn)在走到哪一步了

現(xiàn)在走到臨床的呼吸道m(xù)RNA疫苗，主要集中在新冠、流感、RSV這三類(lèi)。

新冠mRNA疫苗，是目前獲批最多的。從2020年輝瑞和Moderna的疫苗獲批，到現(xiàn)在全球已經(jīng)有十多款新冠mRNA疫苗拿到了上市許可，包括國(guó)內(nèi)的石藥、沃森、斯微生物的產(chǎn)品。2024年FDA還批準(zhǔn)了針對(duì)KP.2毒株的更新版疫苗，mRNA技術(shù)的迭代速度，比蛋白疫苗快太多了。

表1 已獲批的新冠mRNA疫苗

RSV mRNA疫苗，是mRNA技術(shù)在新冠后的第一個(gè)里程碑。

2024年5月，Moderna的mRNA-1345獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球第一個(gè)獲批的非新冠mRNA疫苗，用于60歲以上人群。除此之外，還有十多款RSV mRNA疫苗在臨床階段，國(guó)內(nèi)的星娜生物、嘉晨西海、石藥集團(tuán)的產(chǎn)品，都已經(jīng)進(jìn)入臨床了。

表2 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的RSV mRNA疫苗

流感mRNA疫苗，現(xiàn)在還沒(méi)有獲批上市的，但臨床數(shù)據(jù)很亮眼。

流感病毒每年都要變異，傳統(tǒng)雞胚生產(chǎn)的疫苗，經(jīng)常會(huì)因?yàn)槎局赀m應(yīng)突變，效果打折扣。mRNA平臺(tái)不用雞胚，能快速更新序列，剛好能解決這個(gè)問(wèn)題。

Moderna的mRNA-1010已經(jīng)做完三期臨床，安全性和免疫原性都達(dá)標(biāo)了。還有同時(shí)覆蓋流感、新冠、RSV的多聯(lián)苗，也都在臨床階段。

表3 流感病毒及聯(lián)合抗原mRNA疫苗

五、光鮮之外，這些難題還沒(méi)解決

說(shuō)了這么多進(jìn)展，mRNA疫苗的問(wèn)題，也不能回避。

第一個(gè)就是生產(chǎn)成本。核苷酸、脂質(zhì)、酶這些原材料，價(jià)格一直居高不下。生產(chǎn)工藝也復(fù)雜，需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備和車(chē)間，產(chǎn)能很容易受限。

還有冷鏈的問(wèn)題。早期的mRNA疫苗，2-8℃只能放1個(gè)月，室溫下只能放12小時(shí)，輝瑞的疫苗甚至要-60℃儲(chǔ)存。全球冷鏈資源有限，很多地區(qū)根本覆蓋不到?，F(xiàn)在大家都在優(yōu)化序列和遞送系統(tǒng)，想把冷鏈要求降下來(lái)，只是還沒(méi)到大規(guī)模普及的地步。

安全性和有效性，永遠(yuǎn)是疫苗的核心。

mRNA疫苗的不良反應(yīng)，大多和遞送系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)相關(guān)?，F(xiàn)在的優(yōu)化方向，就是讓mRNA更多留在注射部位，減少全身分布，降低炎癥反應(yīng)。

東京醫(yī)科齒科大學(xué)的團(tuán)隊(duì)，用無(wú)針注射器給皮膚注射裸mRNA，在小鼠身上誘導(dǎo)了很強(qiáng)的免疫反應(yīng)，還限制了mRNA的全身分布，全身炎癥風(fēng)險(xiǎn)低了很多。生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)控也很關(guān)鍵，雜質(zhì)超標(biāo)，直接影響疫苗的安全性和審批，每一步都不能馬虎。

其實(shí)mRNA疫苗走到今天，也就短短幾年時(shí)間。

從新冠疫情里的應(yīng)急應(yīng)用，到現(xiàn)在RSV疫苗獲批，流感、多聯(lián)苗快速推進(jìn)，這個(gè)技術(shù)的潛力，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)被挖透。

當(dāng)然，還有很多難題沒(méi)解決，很多機(jī)制沒(méi)搞明白。科研就是這樣，一步一步走，一點(diǎn)一點(diǎn)解決問(wèn)題。我會(huì)一直盯著這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展，有新的東西，再跟大家慢慢聊。