Brain丨張建國(guó)團(tuán)隊(duì)：睡眠環(huán)路調(diào)控，從動(dòng)物到人類還有多遠(yuǎn)

近期，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院功能神經(jīng)外科張建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際神經(jīng)科學(xué)期刊Brain在線發(fā)表了題為Sleep circuit modulation: from animal models to human translation的綜述論文。該研究系統(tǒng)梳理了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示的睡眠調(diào)控環(huán)路，并通過計(jì)算文本挖掘方法整合現(xiàn)有人類腦深部電刺激（DBS）文獻(xiàn)中的睡眠調(diào)控相關(guān)證據(jù)，構(gòu)建了多靶點(diǎn)腦刺激睡眠效應(yīng)全景圖，深入分析了動(dòng)物研究成果向人類轉(zhuǎn)化面臨的核心瓶頸，并提出了切實(shí)可行的轉(zhuǎn)化路徑。

睡眠障礙影響全球超 7000 萬人，在帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病中尤為普遍。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，光遺傳學(xué)技術(shù)已能以毫秒級(jí)精度操控特定神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)即時(shí)的睡眠 - 覺醒轉(zhuǎn)換 ，并可通過增強(qiáng)慢波振蕩改善記憶鞏固，甚至減少阿爾茨海默病模型中的病理蛋白沉積。然而，全 球已有逾 20 萬名患者植入了 DBS 電極，這些電極所在腦區(qū)與動(dòng)物研究確定的睡眠環(huán)路在解剖上高度重疊，卻始終未能實(shí)現(xiàn)類似的精準(zhǔn)睡眠調(diào)控 。

圖 1 人腦刺激睡眠效應(yīng)全景圖，匯總多個(gè) DBS 靶點(diǎn)的睡眠調(diào)控 證據(jù) 并與動(dòng)物研究進(jìn)行對(duì)比

為系統(tǒng)厘清這一矛盾， 研究團(tuán)隊(duì)對(duì)超過 10,000 篇 DBS 及顱內(nèi)電極相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)算文本挖掘，將大量分散于正文中的睡眠次要結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)加以整合，首次構(gòu)建了覆蓋多個(gè)腦區(qū)靶點(diǎn)的人類直接腦刺激睡眠效應(yīng)全景圖（圖 1 ）。 分析顯示，腦橋腳核 刺激的 跨物種保守性 較高 ，低頻刺激在嚙齒動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類和人類中均可一致增加 REM 睡眠時(shí)長(zhǎng)。相比之下，其他靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化結(jié)果則普遍偏弱且高度異質(zhì)：外側(cè)蒼白球在動(dòng)物中通過 GABAergic 投射強(qiáng)效促眠，人類效果卻不穩(wěn)定；后下丘腦及外側(cè)下丘腦（食欲素神經(jīng)元富集區(qū)）在動(dòng)物中可靠促進(jìn)覺醒或調(diào)節(jié)睡眠，在人類中卻未見對(duì)應(yīng)效應(yīng)；前下丘腦（對(duì)應(yīng) VLPO 區(qū)域）盡管動(dòng)物證據(jù)充分，至今仍缺乏人類 DBS 的直接干預(yù)數(shù)據(jù)。

圖 2 動(dòng)物與人類睡眠 環(huán)路 調(diào)控 的可轉(zhuǎn)化路徑

這種落差背后存在多重原因 （圖 2 ） 。 技術(shù)層面 ， DBS 電刺激在數(shù)毫米范圍內(nèi)激活功能相互拮抗的多種神經(jīng)元，難以實(shí)現(xiàn)光遺傳學(xué)那樣的細(xì)胞類型特異性調(diào)控。 進(jìn)化層面 ，人腦睡眠調(diào)控網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)比嚙齒動(dòng)物分散，且人類特有的認(rèn)知性覺醒可在相當(dāng)程度上覆蓋皮層下的睡眠驅(qū)動(dòng)。 代償層面 ，人腦網(wǎng)絡(luò)韌性更強(qiáng)，局部環(huán)路受擾后往往通過代償機(jī)制維持整體睡眠穩(wěn)態(tài)。

針對(duì)上述困境， 綜述提出了面向未來的三類策略 ： 優(yōu)先研究跨物種保守性較高的腦干和下丘腦古老環(huán) 路； 開發(fā)基于實(shí)時(shí)腦信號(hào)檢測(cè)的閉環(huán)刺激系統(tǒng) ，在特定睡眠階段 開展 精準(zhǔn) 閉環(huán)刺激 、順勢(shì)放大內(nèi)源性 睡眠 節(jié)律； 以及從帕金森病、癲癇等已具備 DBS 適應(yīng)癥的患者群體切入 ， 系統(tǒng)積累睡眠相關(guān)臨床證據(jù)。

論文第一作者為附屬北京天壇 醫(yī)院尹子霄博士 ，附屬北京天壇 醫(yī)院 功能神經(jīng)外科張建國(guó)教授為通訊作者。

原文信息DOI: 10.1093/brain/awag078

制版人：十一

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