Cell Metabolism | 西湖大學郭天南/鄭鉅圣大規模糞便蛋白質組學揭示腸道微生物在代謝疾病與衰老中的功能

人體腸道微生物組與宿主生理、代謝和免疫功能密切相關。已有研究表明，腸道微生物群落的改變與2型糖尿病、肥胖和心血管疾病等多種疾病有關。然而，大多數研究依賴于DNA或RNA測序技術，只能揭示微生物的遺傳潛力，而非實際表達的功能活性。蛋白質作為細胞功能的直接執行者，其層面的分析對于理解微生物如何真正影響宿主健康至關重要。但目前大規模人群水平的腸道微生物蛋白質功能研究仍然相對缺乏。

2026年3月13日，西湖大學郭天南、鄭鉅圣團隊聯合中山大學陳裕明團隊在《Cell Metabolism》發表題為《Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging》的研究論文。該研究通過對1,399名中老年中國人群的1,967份糞便樣本進行深度蛋白質組學分析，構建了目前最大規模的人群腸道微生物蛋白質組資源圖譜，系統揭示了腸道微生物功能與衰老、代謝疾病及藥物干預之間的復雜關系。

研究團隊采用diaPASEF質譜技術，共鑒定到92,082個微生物蛋白組和1,456個人類蛋白。數據顯示， Bacillota、Bacteroidota、Actinomycetota和Pseudomonas是優勢菌門，而Segatella copri和Faecalibacterium prausnitzii是最豐富的菌種。功能層面，碳水化合物轉運與代謝、翻譯過程以及能量產生與轉化是微生物最主要的核心功能模塊。

通過對49種宿主因素的系統分析發現，2型糖尿病藥物、甘油三酯水平、布里斯托糞便分型、2型糖尿病患病狀態和飲茶習慣是影響腸道微生物組變異的最主要因素。在衰老相關分析中，研究識別出161個與年齡密切相關的微生物特征，其中Phascolarctobacterium屬隨年齡增長而減少，而涉及應激反應和能量代謝的蛋白（如FkpA、SucC/D）則隨年齡增加。這些功能變化主要集中在碳代謝、三羧酸循環和丙酸代謝等通路。

在代謝疾病層面，研究揭示了四種代謝疾病（2型糖尿病、高血壓、血脂異常和代謝綜合征）共有的微生物功能特征。Faecalibacterium和Brotaphodocola屬及其相應物種F. prausnitzii和B. catenula在所有代謝疾病中均顯著耗竭。功能上，碳代謝、磷酸戊糖途徑和氨基酸生物合成等核心代謝通路普遍下調。值得注意的是，來自Parabacteroides distasonis的應激蛋白DegQ和Megasphaera elsdenii的通用應激蛋白UspA在疾病狀態下反而上調。

藥物關聯分析顯示，降糖、降壓和降脂藥物的使用與腸道微生物組功能顯著相關。F. prausnitzii作為關鍵的藥物響應菌種，在三種代謝疾病中表現出疾病特異性的變化方向。在2型糖尿病中，F. prausnitzii蛋白與疾病呈正相關而受藥物調節逆轉；而在高血壓和血脂異常中則呈疾病負相關但受藥物治療正向調節。

針對2型糖尿病的深入分析發現，33個菌種與疾病相關，聚類為三個功能群落。其中，M. elsdenii通過多組學驗證和機器學習篩選，被確認為與2型糖尿病關聯最強的樞紐菌種。進一步的體外實驗證實，二甲雙胍和阿卡波糖可直接促進M. elsdenii生長；而動物實驗表明，補充M. elsdenii可顯著降低高脂飲食小鼠的空腹血糖，并提高腸道丁酸水平。這提示M. elsdenii可能通過增強丁酸產生參與血糖調節，部分介導降糖藥物的治療效果。

原西湖大學博士后梁爽（現為浙江省農業科學院副研究員）、西湖實驗室助理研究員孫瑩瑩、西湖大學醫學院助理研究員苗澤蕾，以及中山大學博士生黎幫燕為該研究的共同第一作者。西湖大學醫學院的郭天南教授、鄭鉅圣教授，中山大學的陳裕明教授，以及西湖實驗室的朱怡研究員為該研究共同通訊作者。該項目得到了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目、浙江省重點實驗室建設項目、新型疫苗與抗體平臺開發項目和西湖教育基金的共同資助。

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