FSHW | 蝦青素DHA單酯增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬而改善阿爾茨海默癥Aβ沉積和認(rèn)知缺陷

本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請(qǐng)授權(quán)。

Introduction

脫阿爾茨海默癥（AD）是以β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。蝦青素（AST）作為天然類胡蘿卜素雖具有神經(jīng)保護(hù)活性，但其游離形式（F-AST）存在氧化穩(wěn)定性差等應(yīng)用局限。研究團(tuán)隊(duì)前期開發(fā)的多種脂肪酸酯化蝦青素中，二十二碳六烯酸酯化蝦青素（AST-DHA）改善AD小鼠模型早期病癥，但其減少Aβ沉積的具體機(jī)制尚未闡明。

自噬作為維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的核心機(jī)制，通過(guò)清除Aβ等致病蛋白在AD早期病理中起關(guān)鍵作用。臨床與動(dòng)物研究均證實(shí)AD病程伴隨自噬活性下降，且小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能障礙會(huì)加劇病理進(jìn)程。蝦青素是否基于調(diào)控AD模型神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞自噬而影響其神經(jīng)功能仍不清楚。

基于此，中國(guó)海洋大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院薛長(zhǎng)湖院士團(tuán)隊(duì)的徐杰教授、王曉旭博士等通過(guò)AD細(xì)胞模型（SH-SY5YAPP/BV2）和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型，系統(tǒng)揭示了AST-DHA的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AST-DHA膳食干預(yù)顯著減少了APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積并改善認(rèn)知功能，其核心機(jī)制在于增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能，促進(jìn)Aβ清除。該研究不僅揭示了AST-DHA通過(guò)調(diào)控神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)改善AD病理的新機(jī)制，更為基于自噬調(diào)控的AD治療策略提供了理論依據(jù)，彰顯了蝦青素在神經(jīng)退行性疾病干預(yù)中的應(yīng)用潛力。

結(jié)果與討論

體外AD細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示AST-DHA增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬機(jī)制并促進(jìn)Aβ清除

在過(guò)表達(dá)APP的SH-SY5Y細(xì)胞（AD神經(jīng)元模型）中，AST-DHA顯著降低Aβ????水平，并恢復(fù)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3II/I和p62的表達(dá)；進(jìn)一步，如原文圖4所示，在Aβ?????誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)節(jié)自噬晚期階段而增強(qiáng)自噬流，促進(jìn)Aβ清除，減少了胞內(nèi)及胞外Aβ????和纖維狀A(yù)β的積累，且自噬抑制劑Bafilomycin A1可阻斷此效應(yīng)，證實(shí)其作用依賴于自噬通路。

圖4 AST-DHA對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬早期、晚期階段的調(diào)控作用

體內(nèi)APP/PS1小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了AST-DHA通過(guò)增強(qiáng)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬促進(jìn)Aβ清除

APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠膳食補(bǔ)充3 個(gè)月AST-DHA可恢復(fù)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3II/I和p62水平降低，恢復(fù)其自噬功能；并通過(guò)三重免疫熒光分析Aβ/Iba1（小膠質(zhì)細(xì)胞）/p62（自噬）的表達(dá)分布及共定位，如原文圖6顯示。AST-DHA降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)記物Iba1的表達(dá)，并降低緩解了Aβ周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及自噬底物p62累積。表明AST-DHA通過(guò)調(diào)節(jié)APP/PS1小鼠小膠質(zhì)自噬途徑促進(jìn)Aβ清除。

圖6 膳食補(bǔ)充AST-DHA可增強(qiáng)APP/PS1小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬及Aβ清除

AST-DHA減輕APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦Aβ沉積空間認(rèn)知缺陷

最后通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)及行為學(xué)測(cè)試（Morris水迷宮）顯示（原文圖7），AST-DHA減輕APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)海馬及皮質(zhì)區(qū)Aβ沉積，并改善小鼠空間認(rèn)知缺陷。且AST-DHA顯著提高小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，效果優(yōu)于F-AST，可能與其更高的生物利用度及DHA的協(xié)同作用有關(guān)。

圖7 AST-DHA治療可減輕APP/PS1小鼠的Aβ沉積并改善認(rèn)知缺陷

Conclusion

本研究首次揭示AST-DHA通過(guò)恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能障礙，促進(jìn)Aβ清除，從而改善AD病理和認(rèn)知缺陷。其機(jī)制主要涉及調(diào)控自噬晚期階段（如自噬體-溶酶體融合）促進(jìn)自噬流，而非抑制Aβ生成。AST-DHA相較于F-AST表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果，為開發(fā)基于自噬調(diào)節(jié)的AD治療策略提供了新思路。

第一作者簡(jiǎn)介

王曉旭，女，工學(xué)博士，現(xiàn)為中國(guó)海洋大學(xué)博士后，主要研究方向?yàn)樗a(chǎn)品脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、活性脂質(zhì)調(diào)控自噬、神經(jīng)及脂代謝作用機(jī)制。目前主持國(guó)家自然基金1 項(xiàng)、山東省自然科學(xué)基金1 項(xiàng)、中國(guó)博士后面上項(xiàng)目1 項(xiàng)，并參與國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃等項(xiàng)目，在國(guó)內(nèi)外期刊公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇，其中以第一作者或通信作者發(fā)表SCI收錄論文18 篇，授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利2 件。

通信作者簡(jiǎn)介

徐杰，女，教授、博士生導(dǎo)師。中國(guó)海洋大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)與人類健康實(shí)驗(yàn)室薛長(zhǎng)湖院士科研團(tuán)隊(duì)骨干成員。國(guó)家衛(wèi)健委健康科普專家?guī)斐蓡T、“全國(guó)高校黃大年式教學(xué)團(tuán)隊(duì)”成員、湖州市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)委會(huì)主任、青島市康養(yǎng)學(xué)會(huì)特聘副會(huì)長(zhǎng)、青島市營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)常務(wù)理事、青島市分析測(cè)試學(xué)會(huì)理事。主要研究方向?yàn)樗a(chǎn)品脂質(zhì)化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇，其中以第一作者或通信作者發(fā)表SCI收錄論文100余篇；參編學(xué)術(shù)著作4 部；獲授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利40余件；榮獲山東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)、山東省海洋科技創(chuàng)新一等獎(jiǎng)、中國(guó)分析測(cè)試協(xié)會(huì)科學(xué)技術(shù)CAIA一等獎(jiǎng)、長(zhǎng)城食品安全科學(xué)技術(shù)特等獎(jiǎng)等；主持國(guó)家及省部級(jí)課題10余項(xiàng)。

Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease

Xiaoxu Wanga, Bo Dongb, Yu Songa,*, Zhigao Wanga, Yuming Wanga, Jie Xua,*, Changhu Xuea,c

a State Key Laboratory of Marine Food Processing & Safety Control, College of Food Science and Engineering, Ocean University of China, Qingdao 266404, China

b College of Marine Life Sciences, Ocean University of China, Qingdao 266003, China

c Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology, Qingdao 266235, China

*Corresponding author.

Abstract

Autophagy directly regulates the amyloid beta-peptide (Aβ) clearance, and its dysfunction occurs in the early pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). We previously reported that docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester (AST-DHA) showed neuroprotection against AD pathology. However, its in-depth mechanism and autophagic responses in AD brains are poorly understood. Herein, SH-SY5Y cells overexpressing the Swedish mutation (K595N/M596L) of APP gene were established to preliminarily evaluate the actions of AST-DHA on reducing Aβ1-42 levels and regulating autophagy. In microglial BV2 cells, AST-DHA and free astaxanthin (F-AST) recovered p62 and LC3Ⅱ/Ⅰ levels, and restored autophagy flux by rescuing the late phase of microglial autophagy. Notably, autophagic inhibitor bafilomycin A1 blunted the abilities of AST-DHA to reduce Aβ1-42 and fibral Aβ, suggesting that AST-DHA probably promoted Aβ clearance in a microglial autophagy-dependent manner. Further studies in APP/PS1 mice verified that dietary AST-DHA and F-AST promoted Aβ phagocytosis via microglial autophagy. Significant decreases of Iba1 and p62 were observed around Aβ plaque in the hippocampus and cortex using triple fluorescence staining. Furthermore, AST-DHA exhibited superior performance over F-AST in restoring autophagic dysfunction, ameliorating Aβ burden and cognitive deficit. Our findings suggest a possible mechanism of AST-DHA in improving AD by which it restores microglial autophagy to facilitate cerebral Aβ clearance. It supports the future application of AST-DHA as an autophagic regulator in maintaining brain function.

Reference:

WANG X X, DONG B, SONG Y, et al. Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250145. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250145.

文章編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：王佳紅；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

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