Adv Sci丨肺里有一群“免疫穩(wěn)壓器”T細胞，缺失或致慢阻肺病悄然降臨

慢性阻塞性肺疾病（簡稱 “ 慢阻肺病 ” ）， 素有呼吸系統(tǒng) “ 沉默的殺手 ” 之稱 。其可怕之處在于，當患者被確診時，肺功能往往已遭受不可逆的損傷。長期以來，醫(yī) 學界 都在苦苦尋覓一種方法，期望能在癥狀未顯、肺功能尚未明顯滑坡的窗口期，精準識別出高危人群。近日，這一愿景因 可能因一群全新免疫細胞發(fā)現(xiàn) 而 成為 現(xiàn)實。

近日，首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院王煒教授團隊，聯(lián)合中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院等機構，在Advanced Science上發(fā)表研究文章Single-Cell RNA Sequencing of Human Lung Tissues Reveals Metallothionein-Positive T Cells as a Novel Potential Marker of Susceptibility to Chronic Obstructive Pulmonary Disease。研究團隊利用單細胞RNA測序技術深入肺部免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)了一群身份獨特的T細胞。其數(shù)量的消長軌跡，或許正是解開慢阻肺病早期預警與發(fā)病機制的關鍵鑰匙。

慢阻肺的發(fā)病與氣道慢性炎癥密切相關，但肺部免疫細胞如何從生理狀態(tài)轉向病理失控，一直是未解之謎。研究團隊首先對健康不吸煙者、慢阻肺病前期（ pre-COPD ）和穩(wěn)定期患者的肺組織進行了單細胞測序。在 T 細胞群體中，一個此前未被報道的亞群引起了他們的注意：這群細胞高表達金屬硫蛋白基因家族（如 MT1X 、 MT2A ），而金屬硫蛋白通常被認為是重金屬解毒劑和抗氧化劑。團隊將其命名為 MT-high T 細胞。進一步的統(tǒng)計分析揭示了令人驚訝的變化：在健康人肺組織中， MT-high T 細胞占 T 細胞總數(shù)的 25.20% ，如同潛伏在肺部的隱形 “ 穩(wěn)壓器 ” ；而在 pre-COPD 患者中，其比例已驟降至 4.52% ；到了確診患者階段，更是銳減至 1.16% 。這種進行性的數(shù)量缺失，與疾病的演進軌跡高度吻合。

深入研究揭示， MT-high T 細胞扮演著至關重要的 “ 穩(wěn)壓器 ” 角色。當 MT-high T 細胞與活化的 CD8 ? T 細胞共培養(yǎng)時，前者能顯著抑制后者的增殖及炎癥因子釋放。這種抑制作用是通過分泌巨噬細胞遷移抑制因子（ MIF ）的信號分子來實現(xiàn)的。在健康狀態(tài)下， MT-high T 細胞通過 MIF 通路有效遏制 CD8 ? T 細胞的過度反應，防止其誤傷肺組織；而在慢阻肺病患者體內(nèi)，由于 MT-high T 細胞的耗竭， “ 穩(wěn)壓器 ” 失靈，導致活化的 CD8 ? T 細胞失控，最終加劇了肺部的慢性炎癥與結構性破壞。這也解釋了為何患者肺部始終存在過度活化的 CD8 ? T 細胞浸潤，揭示了免疫穩(wěn)態(tài)失衡的關鍵環(huán)節(jié)。

這項研究最具臨床轉化潛力的發(fā)現(xiàn)是：肺部的免疫異常在外周血中亦有跡可循。團隊進一步在 80 例獨立樣本的驗證隊列中，通過流式細胞術檢測了外周血 MT-high T 細胞的頻率。結果顯示，從健康不吸煙者（ NC ， 8.56% ）、吸煙者（ CS ， 7.54% ）到 pre-COPD 患者（ 2.45% ）和確診患者（ 1.36% ），其比例呈現(xiàn)階梯式下降。驗證隊列的數(shù)據(jù)分析顯示，預測個體肺功能是否下降的 AUC （曲線下面積）高達 0.89 ，而區(qū)分慢阻肺病高危人群與健康人的 AUC 值則可達到 0.949 。這意味著，未來或許只需一次簡單的抽血檢測，即可無創(chuàng)、便捷地篩查出慢阻肺高危人群，將防治關口大幅前移。

基于此，慢阻肺病的治療思路迎來了新的曙光。理論上，恢復或補充 MT-high T 細胞的功能， 有望 糾正免疫 穩(wěn)態(tài) 失衡 。 當然，從實驗室的發(fā)現(xiàn)到臨床應用落地，仍需經(jīng)歷更大規(guī)模的人群前瞻性驗證，并探索體內(nèi)調(diào)控的安全性與有效性。但毋庸置疑，這項研究為理解慢阻肺病、實現(xiàn)真正的早期干預點亮了一盞明燈。未來，隨著技術的成熟，我們或許能通過監(jiān)測血液中這群免疫守護者的數(shù)量，提前預知肺部危機，讓慢阻肺病這一沉默殺手 不再隱匿。

https://doi.org/10.1002/advs.202509332

制版人：十一

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