聯(lián)合用藥! 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位合作發(fā)文:推進(jìn)癌癥聯(lián)合治療可轉(zhuǎn)化的策略

近日， 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)/大坪醫(yī)院暨陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（新橋醫(yī)院）研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Oncolytic virotherapy potentiates chemo-PD-1 immunotherapy by engaging chemo-resistant bystander CD8+ T cells”，本研究中，研究人員證明，在腫瘤微環(huán)境中，CD8+ TTST 細(xì)胞對(duì)基于鉑類(lèi)的化療高度敏感，而 CD8+ TBYS 細(xì)胞則構(gòu)成了一種靜止且耐藥的群體?；诖耍槍?duì) CD8+ TBYS 細(xì)胞的 OV-BYTE 療法與化療協(xié)同作用，在多種小鼠模型中控制了腫瘤的發(fā)生。從機(jī)制上講，這種雙重組合直接作用于 CD8+ TBYS 細(xì)胞庫(kù)以殺滅腫瘤，同時(shí)伴隨著 CD8+ TTST 細(xì)胞功能的恢復(fù)，表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡敏感性的降低以及獲得多效性、效應(yīng)細(xì)胞樣狀態(tài)。因此，將 OV-BYTE 融入標(biāo)準(zhǔn)的化療 - PD-1 免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）方案，在臨床前和患者來(lái)源的腫瘤模型中均提高了抗腫瘤療效。本研究確立了化療耐藥的 CD8+腫瘤相關(guān)骨髓源抑制細(xì)胞（TBYS）細(xì)胞生態(tài)位為關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。通過(guò)靶向這一靶點(diǎn)，OV-BYTE 成為一種有效的聯(lián)合治療劑，成功克服了標(biāo)準(zhǔn)化療免疫療法的核心局限性，從而提供了一種合理設(shè)計(jì)且可轉(zhuǎn)化的策略，以推進(jìn)癌癥聯(lián)合治療的發(fā)展。

化療與 PD-1 ICB 聯(lián)合抗腫瘤：療效機(jī)制、內(nèi)在沖突及策略需求

01

化療與程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的聯(lián)合應(yīng)用已在多種惡性腫瘤中顯示出顯著的抗腫瘤療效。這種治療協(xié)同作用的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制在于，化療能消除快速增殖的腫瘤細(xì)胞并釋放腫瘤抗原，從而激活腫瘤特異性 CD8+T（TTST）細(xì)胞，而 PD-1 ICB 則通過(guò)促進(jìn)活化的 CD8+TTST 細(xì)胞群的增殖和效應(yīng)功能來(lái)維持這種抗腫瘤反應(yīng)。然而，腫瘤微環(huán)境（TME）中的 CD8+TTST 細(xì)胞，尤其是那些因 PD-1 ICB 而處于高增殖狀態(tài)的細(xì)胞，面臨著化療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的高風(fēng)險(xiǎn)。這種內(nèi)在的藥理學(xué)沖突不可避免地削弱了聯(lián)合方案的全部潛力，并凸顯了開(kāi)發(fā)新策略以規(guī)避這一限制的迫切性。

OV-BYTE 聯(lián)合化療及 PD-1 阻斷的顯著抗腫瘤效果

02

為了更深入地了解三聯(lián)療法的臨床相關(guān)性，研究人員試圖通過(guò)利用患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官和自體免疫細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估其治療效果。為此，研究人員招募了一組既往感染過(guò)甲型 H1N1 流感和 SARS-CoV-2 的結(jié)直腸癌（CRC）患者。然后，從這些患者身上生成 CRC 類(lèi)器官，并與他們的自體外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）共培養(yǎng)。在該共培養(yǎng)系統(tǒng)中，研究人員添加了以下成分來(lái)模擬三聯(lián)療法，包括（1）OV-BYTE 方案，（2）標(biāo)準(zhǔn)的一線 CRC 化療方案奧沙利鉑（OXP）和 5-氟尿嘧啶（5-FU），以及（3）抗 PD-1 抗體。共培養(yǎng) 5 天后，通過(guò)評(píng)估腫瘤細(xì)胞的存活率來(lái)作為治療反應(yīng)的指標(biāo)。結(jié)果一致表明，任何兩種藥物組合均顯示出顯著的療效。更重要的是，同時(shí)使用所有三種藥物的治療效果尤為顯著，其治療反應(yīng)水平明顯超過(guò)了所有單藥治療和雙藥聯(lián)合治療?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了由溶瘤病毒-BYTE、基于鉑類(lèi)的化療和 PD-1 阻斷組成的三聯(lián)療法具有顯著的抗腫瘤效果。

OV-BYTE 聯(lián)合化療及 PD-1 阻斷的顯著抗腫瘤效果

結(jié)論

03

總之，本研究通過(guò)利用化療耐藥的 CD8+ TBYS 細(xì)胞生態(tài)位解決了化療免疫療法的一個(gè)核心局限性。本研究為癌癥免疫療法提供了一種新策略的概念驗(yàn)證，其臨床轉(zhuǎn)化將為癌癥治療手段增添有力武器。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014897

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