Cell：張二荃團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn),恢復(fù)生物鐘節(jié)律,能夠延緩衰老、延長(zhǎng)壽命

衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，其特征是生理機(jī)能逐漸衰退和器官功能障礙，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)，并最終導(dǎo)致死亡。遺傳和環(huán)境因素共同塑造衰老軌跡，衰老生物學(xué)的進(jìn)步揭示了在模式生物中可減輕衰老某些方面并延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施，包括熱量限制（CR）、衰老細(xì)胞清除藥物（senolytics）以及靶向特定通路的藥物（例如雷帕霉素、ROR 核受體調(diào)節(jié)劑和二甲雙胍）。值得注意的是，這些干預(yù)措施具有時(shí)間依賴性效應(yīng)，例如，按照晝夜節(jié)律安排的限制飲食能夠顯著延長(zhǎng)壽命，這突顯了生物鐘（生物體內(nèi)在的、約 24 小時(shí)為周期的生理和行為節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)）可作為延長(zhǎng)健康壽命的一個(gè)有前景的切入點(diǎn)。

2026 年 3 月 4 日，北京師范大學(xué)/北京生命科學(xué)研究所張二荃、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院鞠大鵬、北京生命科學(xué)研究所王鳳超作為共同通訊作者（趙海焦、廖魅妹、霍然為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice的研究論文。

該研究表明，按照晝夜節(jié)律相位優(yōu)化給藥的3′-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）增強(qiáng)了下丘腦室旁核（PVN）神經(jīng)元的晝夜節(jié)律振幅，減輕了衰老生物標(biāo)志物，并延長(zhǎng)了小鼠壽命。3dA 能夠恢復(fù)生物鐘同步性以及包括皮質(zhì)酮在內(nèi)的激素節(jié)律，還能夠降低逆轉(zhuǎn)表觀遺傳年齡。該研究進(jìn)一步證明，定時(shí)給予 3dA 后，PVN 的晝夜節(jié)律振幅顯著增強(qiáng)，而在 PVN 特異性敲除Ruvbl2則會(huì)消除 3dA 的益處。同樣，通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)激活 PVN 也能重現(xiàn) 3dA 的代謝和生理益處。

這些發(fā)現(xiàn)確定了 PVN 生物鐘是連接晝夜節(jié)律振幅與機(jī)體衰老的藥理學(xué)節(jié)點(diǎn)，表明了靶向 RUVBL2 依賴性晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄可增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)同步性，并表明了晝夜節(jié)律干預(yù)有望成為延緩衰老和延長(zhǎng)健康壽命的候選治療方案。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 定時(shí) 3′-脫氧腺苷（3dA）治療可減輕小鼠的衰老特征；
• 定時(shí) 3dA 治療可恢復(fù)內(nèi)分泌節(jié)律性和外周晝夜節(jié)律程序；
• 室旁核（PVN）神經(jīng)元中的 RUVBL2 介導(dǎo)了 3dA 的抗衰老益處；
• 定時(shí)激活下丘腦 PVN 神經(jīng)元可重現(xiàn) 3dA 治療的抗衰老效果。

自古以來(lái)，長(zhǎng)生不老就是人類的終極夢(mèng)想之一。現(xiàn)代科學(xué)雖未找到“仙丹”，但對(duì)衰老機(jī)制的探索已駛?cè)肟燔嚨馈南拗茻崃俊⑶宄ダ霞?xì)胞，到使用雷帕霉素、二甲雙胍等藥物，科學(xué)家們正在多角度破解衰老密碼。這項(xiàng)發(fā)表于Cell期刊的最新研究，將我們的目光引向了一個(gè)熟悉又神秘的身體系統(tǒng)——生物鐘，并指出了一個(gè)延緩衰老的全新潛在靶點(diǎn)。

生物鐘紊亂：不僅導(dǎo)致失眠，更是衰老的“加速器”

我們體內(nèi)都有一個(gè)無(wú)形的“時(shí)鐘”——生物鐘，它大約以 24 小時(shí)為周期，調(diào)控著我們睡眠、飲食、激素分泌乃至細(xì)胞修復(fù)等幾乎所有生理活動(dòng)。生物鐘的核心位于大腦的視交叉上核（SCN），它像樂(lè)團(tuán)指揮，協(xié)調(diào)著全身各處的節(jié)律。

然而，隨著年齡增長(zhǎng)，這個(gè)精密的計(jì)時(shí)系統(tǒng)會(huì)逐漸“失靈”：晝夜節(jié)律振幅減弱（峰值不那么高，谷值不那么低了），各個(gè)組織器官之間的“合奏”變得雜亂。這種“生物鐘紊亂”不僅是失眠、乏力的原因，更被證實(shí)是驅(qū)動(dòng)多種衰老相關(guān)疾病（例如代謝綜合征、神經(jīng)退行性疾病）的關(guān)鍵上游因素。

那么，反其道而行之——主動(dòng)增強(qiáng)生物鐘節(jié)律，能否延緩衰老、延長(zhǎng)壽命？

鎖定“指揮官”：下丘腦室旁核（PVN）

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了大腦中一個(gè)承上啟下的關(guān)鍵樞紐——下丘腦室旁核（PVN）。

PVN 雖不是生物鐘的最高級(jí)“總指揮”，但它是極其重要的“指令傳達(dá)與整合中心”。它接收來(lái)自視交叉上核（SCN）的多種信號(hào)，并通過(guò)調(diào)控壓力激素（皮質(zhì)酮）、甲狀腺激素、性激素等的分泌，直接指揮全身的代謝、應(yīng)激、免疫和水平衡。可以說(shuō)，PVN 是連接大腦中樞生物鐘與全身生理功能的“關(guān)鍵指揮官”。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，增強(qiáng) PVN 自身的生物鐘節(jié)律，或許能重整全身秩序，對(duì)抗衰老。

“時(shí)光藥劑”：3'-脫氧腺苷（蟲草素）

如何增強(qiáng) PVN 節(jié)律呢？

研究團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)名為3'-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）的天然小分子。它是一種核苷類似物，前期研究發(fā)現(xiàn)它能有效增強(qiáng)細(xì)胞生物鐘振幅，且效果取決于給藥時(shí)間。

在老年小鼠身上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了“定時(shí)給藥”：在一天中特定的時(shí)間點(diǎn)（對(duì)應(yīng)生物鐘的特定相位，例如 ZT11，對(duì)應(yīng)人類的早晨）給藥 3dA。結(jié)果令人振奮——

• 逆轉(zhuǎn)衰老指標(biāo)：給藥后的老年小鼠，慢性炎癥、氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞衰老標(biāo)記物顯著降低。
• 重塑節(jié)律：不僅活動(dòng)、代謝的晝夜節(jié)律更強(qiáng)，連血清中皮質(zhì)酮、甲狀腺激素等關(guān)鍵激素的波動(dòng)振幅也恢復(fù)了。
• 降低表觀遺傳年齡：通過(guò)對(duì) DNA 甲基化模式的分析，發(fā)現(xiàn) 3dA 治療顯著逆轉(zhuǎn)了多個(gè)組織（肌肉、肺、肝）的表觀遺傳年齡。
• 延長(zhǎng)健康壽命：定時(shí)給藥使老年雄性小鼠的中位壽命延長(zhǎng)了約 12%，同時(shí)其葡萄糖耐受、肌肉力量、認(rèn)知功能、心臟功能均得到改善。

揭示核心機(jī)制：RUVBL2 蛋白與神經(jīng)激活

該研究沒(méi)有止步于現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深挖，揭示了 3dA 發(fā)揮作用的具體機(jī)制——

1、作用靶點(diǎn)：PVN 神經(jīng)元中的一種關(guān)鍵蛋白——RUVBL2。該蛋白是生物鐘復(fù)合體的重要組成部分。研究表明，特異性敲除 PVN 神經(jīng)元中的Ruvbl2基因，3dA 的所有抗衰老益處便會(huì)完全消失，揭示了 RUVBL2 是 3dA 起效所必要的。

2、關(guān)鍵區(qū)域：通過(guò)特異性破壞 PVN 神經(jīng)元，驗(yàn)證了該腦區(qū)是 3dA 發(fā)揮全身系統(tǒng)性保護(hù)作用的必要區(qū)域。

3、模擬驗(yàn)證：研究團(tuán)隊(duì)不使用藥物，而是通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)直接定時(shí)激活 PVN 神經(jīng)元，成功模擬出了 3dA 治療帶來(lái)的幾乎所有益處：增強(qiáng)代謝節(jié)律、改善血糖、降低炎癥、逆轉(zhuǎn)表觀遺傳年齡。這些發(fā)現(xiàn)證明了增強(qiáng) PVN 神經(jīng)元的節(jié)律活動(dòng)本身，就足以對(duì)抗衰老，確立了其充分性。

意義與展望：為“時(shí)間療法”開辟新路

這項(xiàng)研究描繪了一條清晰的抗衰老通路：在正確的時(shí)間使用特定藥物→ 精準(zhǔn)增強(qiáng)大腦 PVN 的生物鐘振幅 → 通過(guò) RUVBL2 等蛋白調(diào)控下游基因表達(dá) → 恢復(fù)全身節(jié)律與組織間同步 → 逆轉(zhuǎn)多重衰老標(biāo)志，最終延長(zhǎng)健康壽命。

該研究首次將 PVN 的生物鐘確立為可藥物干預(yù)的衰老調(diào)控關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，為開發(fā)靶向生物鐘的抗衰老療法提供了全新且強(qiáng)力的理論依據(jù)。未來(lái)，針對(duì) RUVBL2 等靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，以及根據(jù)個(gè)人生物鐘相位優(yōu)化的“時(shí)間療法”，或許將成為我們對(duì)抗年齡相關(guān)疾病、延長(zhǎng)健康壽命的新武器。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00103-0