疫苗前沿 | 大粒徑LNP更利于mRNA癌癥疫苗的DC靶向！中科院徐濤院士新發現

? 文獻題目：Large and low-PEG lipid nanoparticles enable efficient dendritic cell targeting for potent mRNA Cancer vaccines（大粒徑、低PEG脂質納米顆粒可實現高效的樹突狀細胞靶向，用于強效mRNA癌癥疫苗）

? 發表期刊：

Journal of Controlled Release

? 發表時間：2026年2月2日

? 研究團隊：中國科學院生物物理研究所/廣州實驗室徐濤院士、北京協和醫學院朱蘭教授、廣州實驗室劉倩研究員等聯合。

? 主要研究結果：研究團隊通過系統調控脂質納米顆粒（LNP）的PEG-脂質含量和總投入濃度，成功研發了一種新型的大粒徑、低PEG含量脂質納米顆粒（LLNP）。該平臺在靜脈給藥后表現出卓越的脾臟樹突狀細胞（DC）靶向能力，DC轉染效率遠超傳統制藥平臺。LLNP不僅能誘導強烈的效應和記憶T細胞免疫反應，還能在極低劑量下實現多種腫瘤的完全清除，為下一代癌癥免疫治療提供了強有力的技術平臺。

研究背景

mRNA疫苗在新冠疫情中展現了巨大潛力，但在癌癥治療領域仍面臨挑戰。

癌癥免疫治療的核心在于誘導強效的腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應，而樹突狀細胞（DC）作為最強大的抗原提呈細胞，是啟動這一過程的關鍵。然而，現有的脂質納米顆粒（LNP）大多針對肝臟或肌肉遞送優化，對脾臟DC的靶向效率極低，導致抗原提呈不足和免疫反應微弱。盡管目前已開發出如RNA-lipoplex（LPX）等DC遞送平臺，但其DC轉染率仍處于較低水平（約6%），限制了疫苗的最終療效。

核心內容詳解

一、 LLNP的工程化設計與理化性質優化

研究對象與方法：

研究人員以經典的Moderna疫苗脂質配方（1.5% PEG）為基準，選用SM-102作為電離脂質，通過微流控裝置系統性地調節PEG-脂質含量（從1.5%降至0.2%）以及總投入濃度（TIC，從1×提升至6×）。

研究結果：

實驗發現，單參數調節（僅降低PEG或僅增加TIC）雖能增大粒徑，但難以突破200 nm。通過雙參數聯合調節，當PEG含量降至0.3%且TIC增至6×時，成功制備出穩定且粒徑顯著增大的LLNP（粒徑約250–280 nm）。冷凍電鏡顯示，LLNP呈單層、均一的球形結構。這些顆粒表現出極高的包封率（>90%）和良好的物理穩定性，在4°C PBS中可穩定保存至少21天。

實驗小結：本部分通過精密的參數調控，打破了傳統LNP粒徑偏小的限制，構建了一個理化性質穩定的大粒徑遞送平臺，為后續體內DC靶向研究奠定了基礎。

二、 LLNP實現高效的脾臟DC精準靶向

研究對象與方法：

研究團隊將包封了熒光素酶（luc）或GFP mRNA的LLNP通過靜脈注射給藥，觀察其在器官和細胞水平的分布。

研究結果：

生物熒光成像顯示，LLNP的信號幾乎完全集中在脾臟，肝臟和其他器官信號極微弱。更令人驚喜的是，在細胞水平上，LLNP驅動的GFP表達高度集中于DC。數據顯示，在GFP+細胞中約82%為DC，且脾臟中約44%的CD11c+ DC表達了GFP。相比之下，傳統的小粒徑SLNP（1.5% PEG, 6× TIC）的DC轉染率僅為6%，基準MODLNP僅為2%。

實驗小結： LLNP展現了極其卓越的DC靶向偏好性，其轉染效率較傳統配方提升了數十倍，成功解決了mRNA遞送系統“靶向難”的問題。

三、誘導強效、多功能及記憶性T細胞反應

研究對象與方法：

采用HPV16 E6E7 mRNA作為抗原，對C57BL/6小鼠進行兩次免疫（第0和7天），通過流體細胞術評估脾臟中抗原特異性CD8+ T細胞的擴增及功能。

研究結果：

LLNP免疫后，脾臟中E7特異性CD8+ T細胞比例在二次免疫后飆升至約25%。功能分析顯示，這些T細胞能產生高水平的IFN-γ（~8%）、TNF-α（~1%）及IL-2。此外，LLNP誘導了更高比例的中央記憶型（CM）和記憶前體效應細胞（MPEC），預示著持久的免疫保護力。在腫瘤局部，LLNP也顯著增加了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的數量。

實驗小結：由于其高效的DC靶向能力，LLNP能夠極大地增強抗原提呈，從而激發出規模宏大且功能完備的T細胞防線。

四、卓越的腫瘤根除能力與低劑量敏感性

研究對象與方法：

在皮下植入C3.43腫瘤（約50 mm3）的小鼠模型中，通過靜脈注射三劑5 μg、1 μg或0.2 μg的E6E7-mRNA LLNP進行治療。

研究結果：

在5 μg劑量下，LLNP實現了100%（12/12）的腫瘤完全根除，小鼠生存期顯著延長，且在90天內無一例復發。即便將劑量降至1 μg，仍有58.3%的小鼠獲得治愈，且在0.2 μg極低劑量下仍能觀察到顯著的腫瘤生長延緩。此外，治愈后的小鼠在第90天接受再次腫瘤攻擊時，表現出100%的排斥能力，證明了長期免疫記憶的建立。

實驗小結： LLNP疫苗在極具挑戰性的腫瘤模型中展現了卓越的治療潛力，且具有很強的劑量經濟性，這對于減少臨床副作用具有重要意義。

五、攝取機制探究：尺寸與PEG含量的協同作用

研究對象與方法：

在DC2.4和D2SC/1細胞系中通過4°C結合實驗、各種內吞抑制劑及Cy5標記mRNA，探究LLNP為何如此高效。

研究結果：

機制研究表明，LLNP的優勢不在于內吞體逃逸效率（EEE與SLNP相似），而在于顯著增強的細胞攝取能力（提升了3-6.5倍）。LLNP由于粒徑大且PEG密度低，與細胞膜的接觸面積更大，從而產生了更強的表面粘附力。抑制劑實驗確認，LLNP通過網格蛋白介導、穴樣凹陷介導及巨胞飲等多種途徑進入DC。

實驗小結：本部分從生物物理學角度闡明了“大而少PEG”的設計哲學，即通過增加界面相互作用面積來驅動更高效的入胞過程。

六、 DC亞群貢獻分析：cDC1起主導作用

研究對象與方法：

利用Batf3 KO小鼠（缺失cDC1）和CD11c-DTR小鼠（可消耗cDC1/cDC2）探討免疫反應的細胞基礎。

研究結果：

實驗發現，在Batf3 KO小鼠中，LLNP激發的CTL反應下降了約75%，證明cDC1是介導LLNP免疫反應的主要亞群。盡管cDC2的轉染率更高，但cDC1在攝取LLNP后表現出更強的成熟度和更高的共刺激分子（如CD80, CD40）表達水平，具有更強的“單兵作戰”提呈能力。

實驗小結：研究明確了cDC1在LLNP疫苗中的核心地位，同時也發現cDC2在cDC1缺失時能起到一定的代償支撐作用，這為精準疫苗設計提供了理論指導。

七、與傳統LPX及給藥途徑的對比驗證

研究對象與方法：

將LLNP與BioNTech的RNA-LPX平臺以及常規肌肉注射（i.m.）配方進行多維度對比。

研究結果：

LLNP在DC轉染、T細胞激活和腫瘤生存獲益方面均顯著優于傳統的DD-LPX平臺。此外，研究還發現，LLNP專為靜脈給藥優化，在系統給藥下表現卓越；而傳統的MODLNP則更適合肌肉注射，兩者在不同途徑下各具優勢，強調了“途徑特定優化”的重要性。

實驗小結：通過橫向對比，進一步凸顯了LLNP作為一種新型系統性遞送平臺的領先地位和應用前景。

小結

本研究成功開發了基于大粒徑（~250-280 nm）和低PEG（0.3%）設計的新型脂質納米顆粒LLNP。該平臺在靜脈給藥后能實現高效的脾臟DC精準靶向和抗原表達，其DC轉染效率突破了現有技術的局限。通過cDC1介導的強效T細胞免疫反應，LLNP疫苗在低劑量下即可根除建立的腫瘤并產生持久的免疫記憶。這些發現不僅為下一代強效mRNA癌癥疫苗的開發提供了卓越的平臺，也為納米藥物的表面物理化學特性與免疫細胞相互作用提供了深刻見解。

參考文獻

[1] Xu X, An J, Bai D, Xu Y, Wu T, Yang H, Yan Y, Yang S, Wei Z, Yao Y, Liu Q, Xu T, Zhu L. Large and low-PEG lipid nanoparticles enable efficient dendritic cell targeting for potent mRNA Cancer vaccines. J Control Release. 2026 Feb 2:114680.

注：本文僅作為醫療健康領域前沿進展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice