腦聲常談｜糖偏好的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

在食物中，糖是一種極具誘惑力的物質(zhì)。盡管甜味由舌頭感知，但對(duì)糖的攝入欲望卻源于腸道。即便甜味感知受損，動(dòng)物仍能借助腸道上皮產(chǎn)生的感覺(jué)信號(hào)，區(qū)分糖與非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑。

引言

人類對(duì)食物的選擇由感官系統(tǒng)主導(dǎo)，既判斷營(yíng)養(yǎng)與安全，也追求美味與愉悅。農(nóng)業(yè)革命后，食物（尤其是精制糖）的可獲得性激增，使原本服務(wù)于生存的攝食系統(tǒng)轉(zhuǎn)向追求快感。工業(yè)加工進(jìn)一步將糖與其天然感官線索（如纖維、水分）分離，產(chǎn)生高甜度但低營(yíng)養(yǎng)的食物。由于身體難以快速適應(yīng)這類人工刺激，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)選擇失衡，肥胖與代謝疾病隨之流行。單純使用非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑干預(yù)味覺(jué)并未能有效遏制進(jìn)食紊亂，凸顯深入理解糖感知機(jī)制的緊迫性。

食物攝入受兩類感官調(diào)控：吸收前感官（如味覺(jué)、嗅覺(jué)及胃腸道化學(xué)感應(yīng)）在營(yíng)養(yǎng)進(jìn)入體內(nèi)前進(jìn)行評(píng)估；吸收后感官（內(nèi)感受性）則監(jiān)測(cè)已吸收營(yíng)養(yǎng)素在肝臟、胰腺等器官產(chǎn)生的代謝信號(hào)。二者均包含有意識(shí)與潛意識(shí)成分，共同構(gòu)建食物從感官屬性到代謝價(jià)值的完整神經(jīng)表征，驅(qū)動(dòng)攝食行為。

腸道上皮細(xì)胞的葡萄糖感知機(jī)制

核心：腸道如何識(shí)別糖（而非人工甜味劑）并啟動(dòng)后續(xù)的偏好驅(qū)動(dòng)信號(hào)。

步驟：

1. 葡萄糖的感知通路（核心是 SGLT1 介導(dǎo)的信號(hào)）

SGLT1 轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖：葡萄糖（Glucose）通過(guò)腸道上皮細(xì)胞（Gut epithelial cells）表面的SGLT1 轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞，同時(shí)伴隨 Na?內(nèi)流（圖中步驟①）。

觸發(fā)鈣信號(hào)與神經(jīng)遞質(zhì)釋放：Na?內(nèi)流使細(xì)胞去極化，激活L 型電壓門控鈣通道（L-VGCC），導(dǎo)致胞外 Ca2?內(nèi)流；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝使 ATP 水平升高，關(guān)閉K???通道（步驟③），進(jìn)一步增強(qiáng)去極化。

谷氨酸釋放到迷走神經(jīng)：Ca2?內(nèi)流促使細(xì)胞釋放谷氨酸（Glutamate），與迷走神經(jīng)傳入纖維（Vagal afferent）上的離子型谷氨酸受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞至大腦。

2. 甜味受體的輔助通路（人工甜味劑僅激活此通路）

糖或人工甜味劑結(jié)合腸道上皮細(xì)胞的T1R3 甜味受體（步驟②），激活 G 蛋白（PLCβ2）→ 水解 PIP?產(chǎn)生 IP?→ IP?結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）上的 IP?R→ 胞內(nèi) Ca2?釋放→ 激活 TRPM5 通道→ Na?內(nèi)流。

此通路會(huì)觸發(fā) ATP、CCK 等物質(zhì)釋放，但無(wú)法替代 SGLT1 通路的谷氨酸信號(hào)（人工甜味劑正因?yàn)橹患せ钸@條通路，所以不能引發(fā)糖偏好）。

3. 信號(hào)的最終傳遞

腸道細(xì)胞釋放的谷氨酸直接作用于迷走神經(jīng)，而 CCK 則結(jié)合迷走神經(jīng)上的 CCKAR 受體，兩者共同將 “腸道感知到糖” 的信號(hào)傳入中樞，最終介導(dǎo)糖的偏好與攝食行為。

結(jié)狀神經(jīng)元的異質(zhì)性

首先，迷走神經(jīng)存在三類功能亞型神經(jīng)元，分別專門響應(yīng)胃腸道的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、機(jī)械信號(hào)（如胃腸擴(kuò)張）與滲透壓信號(hào)，這些亞型是迷走神經(jīng)精準(zhǔn)區(qū)分不同刺激的結(jié)構(gòu)前提；

其次，胃腸道不同器官的刺激會(huì)觸發(fā)不同的神經(jīng)元激活模式：胃刺激會(huì)混合激活營(yíng)養(yǎng)型與機(jī)械型神經(jīng)元，而腸道刺激能更清晰地區(qū)分這兩類亞型，體現(xiàn)腸道對(duì)刺激的神經(jīng)編碼更具特異性；

最后，迷走神經(jīng)中存在 “葡萄糖特異性神經(jīng)元”這類神經(jīng)元僅會(huì)被葡萄糖（有營(yíng)養(yǎng)的糖）激活，卻不會(huì)對(duì)人工甜味劑產(chǎn)生響應(yīng)，這一特性直接構(gòu)成了腸道區(qū)分 “糖” 與 “無(wú)營(yíng)養(yǎng)甜味劑” 的核心神經(jīng)基礎(chǔ)。

整體而言，迷走神經(jīng)通過(guò)功能分化的神經(jīng)元亞型，既實(shí)現(xiàn)了對(duì)胃腸道刺激的分類識(shí)別又通過(guò)專屬的葡萄糖響應(yīng)神經(jīng)元，為糖偏好提供了精準(zhǔn)的神經(jīng)編碼依據(jù)。

迷走神經(jīng)的“功能異質(zhì)性”：它通過(guò)不同亞群的神經(jīng)元，既能區(qū)分“營(yíng)養(yǎng)/機(jī)械/滲透壓”等刺激類型，又能區(qū)分“胃部/腸道”的刺激部位，還能特異性識(shí)別“葡萄糖”（而非甜味劑），這是腸道向大腦傳遞“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)”的神經(jīng)基礎(chǔ)。

糖感知中的多巴胺能回路

糖偏好的中樞回路是指大腦中負(fù)責(zé)接收、編碼和整合 “糖信號(hào)”最終介導(dǎo)糖偏好行為的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其核心邏輯是區(qū)分糖的 “味覺(jué)信號(hào)” 與 “營(yíng)養(yǎng)信號(hào)”，通過(guò)不同回路實(shí)現(xiàn)即時(shí)攝入與長(zhǎng)期偏好的調(diào)控。

具體結(jié)構(gòu)與功能：

1. 外周信號(hào)的 “第一中繼站”：孤束核（NTS）

孤束核是外周信號(hào)（腸道/舌頭）進(jìn)入大腦的核心節(jié)點(diǎn)，分為兩個(gè)亞區(qū)：

• 尾部孤束核（cNTS）：僅接收腸道/肝門靜脈傳來(lái)的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)（只有糖能激活，人工甜味劑無(wú)法觸發(fā)），是區(qū)分“有營(yíng)養(yǎng)的糖”和“無(wú)營(yíng)養(yǎng)甜味劑”的關(guān)鍵分檢站；

• 吻側(cè)孤束核（rNTS）：接收舌頭傳來(lái)的味覺(jué)信號(hào)（糖和人工甜味劑都能激活），負(fù)責(zé)傳遞“甜味”的感官信息。

2. 信號(hào)的 “中轉(zhuǎn)與分流”：臂旁核（PBN）

臂旁核是 cNTS 的下游節(jié)點(diǎn)，負(fù)責(zé)將 “糖的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)” 進(jìn)一步傳遞至多巴胺能回路，是連接外周營(yíng)養(yǎng)信號(hào)與中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的橋梁。

3. 核心調(diào)控：兩條多巴胺能回路（分工編碼糖的不同價(jià)值）

糖偏好的核心驅(qū)動(dòng)依賴兩條多巴胺回路，它們分別編碼糖的 “營(yíng)養(yǎng)價(jià)值” 和 “享樂(lè)價(jià)值”：

黑質(zhì)紋狀體多巴胺回路（Nigrostriatal dopamine）：

• 路徑：黑質(zhì)致密部（SNpc）→ 背側(cè)紋狀體（Dorsal str）；

• 激活條件：僅接收 cNTS 傳來(lái)的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)（只有糖能激活）；

• 功能：編碼糖的 “營(yíng)養(yǎng)價(jià)值”，驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)期的糖偏好學(xué)習(xí)（如風(fēng)味 - 營(yíng)養(yǎng)條件反射）。

中腦邊緣多巴胺回路（Mesolimbic dopamine）：

• 路徑：腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）→ 腹側(cè)紋狀體（Ventral str）；

• 激活條件：同時(shí)接收 rNTS 的味覺(jué)信號(hào)和 cNTS 的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)（糖能完整激活，人工甜味劑僅能激活味覺(jué)部分）；

• 功能：編碼糖的 “享樂(lè)價(jià)值”，驅(qū)動(dòng)即時(shí)的糖攝入行為。

4. 最終整合：皮層（Cortex）

兩條多巴胺回路的信號(hào)最終投射至皮層，整合為對(duì)糖的 “偏好決策”，實(shí)現(xiàn) “即時(shí)想吃糖” 和 “長(zhǎng)期偏好糖” 的行為調(diào)控。

糖感知的神經(jīng)上皮回路模型

人體感知“糖”的多感官系統(tǒng)，核心是糖通過(guò)“視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、腸道感知”4 種途徑被人體識(shí)別并通過(guò)神經(jīng)（尤其是迷走神經(jīng)）將信號(hào)傳遞至大腦，最終介導(dǎo)糖偏好。

各感知途徑的作用：

1. 視覺(jué)（Vision）：提前預(yù)判糖的存在

通過(guò)眼睛的視桿/視錐細(xì)胞（Rods and cones）識(shí)別 “糖相關(guān)的視覺(jué)線索”（比如食物的顏色、形態(tài)，像糖果的鮮艷外觀），提前向大腦傳遞 “可能存在糖” 的信號(hào)，觸發(fā)對(duì)糖的期待。

2. 嗅覺(jué)（Olfaction）：輔助識(shí)別糖的風(fēng)味

通過(guò)鼻腔的嗅覺(jué)受體神經(jīng)元（Olfactory receptor neurons）感知糖相關(guān)食物的氣味（比如蛋糕的香甜氣味），與味覺(jué)協(xié)同構(gòu)建 “糖的風(fēng)味感知”，增強(qiáng)對(duì)糖的吸引力。

3. 味覺(jué)（Gustation）：感知“甜味”的感官信號(hào)

通過(guò)舌頭的味覺(jué)受體細(xì)胞（Taste receptor cells）識(shí)別糖的 “甜味”，并通過(guò)神經(jīng)將信號(hào)傳遞至大腦，但這個(gè)途徑無(wú)法區(qū)分“有營(yíng)養(yǎng)的糖”和“無(wú)營(yíng)養(yǎng)的人工甜味劑”（兩者都能激活甜味受體）。

4. 腸道感知（Gut sense）：識(shí)別糖的“營(yíng)養(yǎng)價(jià)值”

通過(guò)腸道的神經(jīng)足細(xì)胞（Neuropod cells）感知糖的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)（比如葡萄糖的吸收），并通過(guò)迷走神經(jīng)（Vagus nerve） 將信號(hào)傳遞至大腦，這是區(qū)分 “糖” 和 “人工甜味劑” 的核心途徑（只有糖能激活腸道的營(yíng)養(yǎng)感知，人工甜味劑無(wú)法觸發(fā)）。

糖的感知是“多感官協(xié)同”的過(guò)程：視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)負(fù)責(zé)傳遞“糖的感官特征”，而腸道感知負(fù)責(zé)傳遞 “糖的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值”；這些信號(hào)最終通過(guò)神經(jīng)（尤其是迷走神經(jīng)）匯總到大腦共同驅(qū)動(dòng)對(duì)糖的偏好行為，其中腸道感知是糖偏好的核心驅(qū)動(dòng)（決定了“真正的糖”會(huì)被優(yōu)先選擇）。

總結(jié)

突破傳統(tǒng)以味覺(jué)為中心的飲食調(diào)控范式，強(qiáng)調(diào)“腸道感知”作為整合營(yíng)養(yǎng)、行為與情緒的關(guān)鍵樞紐作用。

人工甜味劑雖能模擬甜味，卻無(wú)法激活腸道SGLT1依賴的谷氨酸信號(hào)通路，因而難以真正引導(dǎo)健康的攝食選擇。而腸道感覺(jué)不僅驅(qū)動(dòng)對(duì)糖的真實(shí)偏好，還廣泛參與調(diào)節(jié)覺(jué)醒、睡眠、情緒及記憶等高級(jí)腦功能，構(gòu)成一個(gè)從內(nèi)臟到大腦的多維信息網(wǎng)絡(luò)。深入解析這一“腸-腦軸”的多重機(jī)制，將為應(yīng)對(duì)肥胖、代謝疾病及飲食相關(guān)精神障礙提供全新干預(yù)策略，通過(guò)靶向腸道感知系統(tǒng)，有望在不犧牲愉悅感的前提下，重塑健康飲食行為、改善情緒狀態(tài)并最終實(shí)現(xiàn)“以腸促健”（go with our gut）的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)與神經(jīng)調(diào)控新范式。

文章來(lái)源：

Liu, W.W., Bohórquez, D.V. The neural basis of sugar preference. Nat Rev Neurosci 23, 584–595 (2022). https://doi.org/10.1038/s41583-022-00613-5

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