減重前沿 | 禮來口服小分子控糖與減重優(yōu)于「司美格魯肽」

前言PREFACE

2月26日，禮來公布ACHIEVE-3研究的詳細結(jié)果，該研究是首個頭對頭對比小分子口服GLP-1受體激動劑orforglipron與口服司美格魯肽的3期臨床研究，針對經(jīng)二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者展開，旨在評估二者的安全性與有效性。目前，該藥物的全球上市申報工作已穩(wěn)步推進，肥胖適應癥審批也進入關(guān)鍵階段。

研究設計

PART 01

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研究基本概況

ACHIEVE-3（NCT06045221）為52周的3期隨機、開放標簽全球多中心臨床研究，共納入來自美國、阿根廷、中國、日本等國家的1698名2型糖尿病患者，所有受試者均經(jīng)二甲雙胍治療后血糖控制不佳。

研究以1:1:1:1的比例將受試者隨機分配至四個活性治療組，即orforglipron 12mg組、orforglipron 36mg組、口服司美格魯肽7mg組、口服司美格魯肽14mg組，核心研究目標為驗證orforglipron高低劑量組在52周時的糖化血紅蛋白（A1C）降幅非劣于口服司美格魯肽。

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給藥劑量調(diào)整方案

orforglipron組受試者均以1mg每日一次為起始劑量，每4周遞增一次，直至達到目標維持劑量。其中12mg組逐步增至3mg、6mg后達目標，36mg組則增至3mg、6mg、12mg、24mg后達目標；

口服司美格魯肽組以3mg每日一次起始，每4周遞增，7mg組直接達目標，14mg組增至7mg后達目標。若受試者無法耐受當前劑量，兩類藥物均允許回退一次至前一劑量，orforglipron最低維持劑量為3mg，口服司美格魯肽為7mg。

核心療效

PART 02

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降糖指標：降幅與達標率雙優(yōu)

在主要終點第52周A1C自基線的變化上，orforglipron呈現(xiàn)明顯劑量效應，36mg組降幅達2.2%，12mg組為1.9%，而口服司美格魯肽14mg組、7mg組僅為1.4%和1.1%。

血糖達標率方面，orforglipron各劑量組同樣表現(xiàn)突出，36mg組85.4%的受試者實現(xiàn)A1C<7%，76.8%實現(xiàn)A1C≤6.5%，37.1%實現(xiàn)A1C<5.7%，均顯著高于口服司美格魯肽14mg組的66.1%、50.9%和12.5%，且該降糖獲益在治療第4周即開始顯現(xiàn)，并在整個研究周期持續(xù)保持。

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減重效果：相對降幅超七成

減重作為研究關(guān)鍵次要終點，orforglipron的優(yōu)勢更為顯著。在受試者基線平均體重97.0kg的前提下，第52周時orforglipron36mg組平均減重8.9kg，相對減重幅度9.2%；12mg組平均減重6.6kg，相對減重6.7%。而口服司美格魯肽14mg組僅平均減重5.0kg，相對減重5.3%，orforglipron36mg組的相對體重減輕幅度較其高出73.6%。

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心血管獲益：多風險因素改善

除降糖減重的核心獲益外，orforglipron還為受試者帶來具有臨床意義的心血管風險因素改善，研究證實其能顯著調(diào)節(jié)非HDL膽固醇、HDL膽固醇、VLDL膽固醇、總膽固醇等血脂指標，同時降低收縮壓、改善甘油三酯水平，為2型糖尿病患者的綜合代謝管理提供了額外臨床價值。

中國亞組數(shù)據(jù)

PART 03

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中國亞組研究開展情況

ACHIEVE-3研究在中國近20個城市同步開展，納入百余名本土2型糖尿病患者，由上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授擔任中國主要研究者，嚴格遵循全球研究的設計與執(zhí)行標準，為該藥物在華的臨床應用積累了直接的本土數(shù)據(jù)。

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本土數(shù)據(jù)的臨床參考價值

研究結(jié)果顯示，orforglipron在我國患者人群中展現(xiàn)出與全球一致的有效性和安全性。

這一結(jié)果不僅驗證了該藥物對中國2型糖尿病患者的臨床適配性，更填補了本土臨床研究的相關(guān)空白，為我國2型糖尿病的診療實踐提供了重要的循證醫(yī)學依據(jù)，有望優(yōu)化本土糖尿病治療格局。

用藥創(chuàng)新：突破給藥限制

PART 04

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給藥方式的關(guān)鍵突破

orforglipron是一款每日一次口服的小分子非肽類GLP-1RA，與傳統(tǒng)口服肽類GLP-1受體激動劑相比，實現(xiàn)了給藥方式的重要突破，可在全天任意時間服用，且無飲食、飲水方面的嚴格限制，打破了傳統(tǒng)藥物在給藥時間上的束縛。

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依從性提升的臨床意義

用藥依從性是2型糖尿病長期管理的核心痛點，傳統(tǒng)藥物的給藥限制大幅增加了患者的用藥難度，導致部分患者無法堅持規(guī)范治療。

orforglipron的給藥便利性使其更貼合患者的日常生活節(jié)奏，結(jié)合其優(yōu)異的臨床療效，有望顯著提升患者長期用藥依從性，切實改善2型糖尿病的長期管理體驗。

安全特征：耐受性良好

PART 05

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不良事件類型與同類一致

在ACHIEVE-3研究中，orforglipron的整體安全性和耐受性特征與此前研究結(jié)果保持一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。其與口服司美格魯肽的常見不良事件類型相近，均以消化道反應為主，包括惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良和食欲下降。

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治療中斷率處于可接受范圍

在因不良事件導致的治療中斷率上，orforglipron12mg組為8.7%、36mg組為9.7%，口服司美格魯肽7mg組為4.5%、14mg組為4.9%，orforglipron的治療中斷率雖略高于口服司美格魯肽，但整體數(shù)值仍處于臨床可接受范圍，未對藥物的臨床應用造成實質(zhì)性影響。

研發(fā)布局：全球申報推進

PART 06

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全球上市申報進展

作為禮來心血管代謝健康領(lǐng)域的核心研發(fā)管線，orforglipron的全球上市申報工作正有序開展，目前禮來已向包括中國在內(nèi)的全球40多個國家和地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)提交上市申請，計劃于2026年晚些時候在美國提交其用于治療2型糖尿病的適應癥申請，美國監(jiān)管機構(gòu)預計于2026年第二季度對其肥胖適應癥作出審批決定。

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臨床研究與適應癥拓展

orforglipron由中外制藥發(fā)現(xiàn)，2018年授權(quán)禮來進行全球開發(fā)，雙方還共同發(fā)表了該分子的臨床前藥理學數(shù)據(jù)。

其ACHIEVE3期全球臨床開發(fā)項目已招募超6000名2型糖尿病受試者，納入5項全球注冊研究，相關(guān)結(jié)果預計于2026年陸續(xù)公布。除2型糖尿病和肥胖外，禮來還在探索該藥物用于治療肥胖成人阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在臨床價值，持續(xù)拓展其在代謝領(lǐng)域的應用邊界。