全新機(jī)制！安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位合作發(fā)文：提高T細(xì)胞抗腫瘤功效新策略

2月27日，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)/中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“DADA Enhances CD8+ T Cell Stemness to Improve Anti-Tumor Immunity and Immunotherapy Efficacy”，本研究證明（DADA）可促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中 Tpex 細(xì)胞的積累。從機(jī)制上講，DADA 通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶激酶促進(jìn)丙酮酸向乙酰輔酶 A 的轉(zhuǎn)化。這一過(guò)程導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和線粒體健康度提高，從而增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的干性。用 DADA 治療小鼠可提高 PD-1 阻斷的療效。此外，在體外培養(yǎng)嵌合抗原受體（CAR）-T 細(xì)胞時(shí)添加 DADA 可賦予其干性特征，從而提高抗腫瘤療效。總之，本研究闡明了 DADA 介導(dǎo)的 CD8+ T 細(xì)胞代謝重編程如何增強(qiáng)其干性，凸顯了其在抗腫瘤治療中的潛力。

CD8+ T細(xì)胞：抗癌作用與耗竭挑戰(zhàn)

01

CD8+ T 細(xì)胞是細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，在抵抗各種癌癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其通過(guò)分泌包括干擾素（IFN）γ 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 在內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞因子，以及直接殺傷腫瘤細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用。然而，持續(xù)暴露于持續(xù)的抗原刺激會(huì)促使 CD8+ T 細(xì)胞向耗竭狀態(tài)分化，表現(xiàn)出分層的功能狀態(tài)。在腫瘤微環(huán)境中，已鑒定出兩種具有不同功能特征的耗竭 CD8+ T 細(xì)胞亞群：終末耗竭 CD8+ T（Tex）細(xì)胞和祖細(xì)胞耗竭 CD8+ T（Tpex）細(xì)胞。

耗竭性 T 細(xì)胞（Tex 細(xì)胞）的特征在于多種抑制性受體的高表達(dá)，效應(yīng)細(xì)胞因子的生成減少以及存活能力受損。在過(guò)去的幾十年里，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）和過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）免疫療法已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重要突破。然而，一些患者對(duì) ICB 和 ACT 療法的耐藥性可歸因于 T 細(xì)胞的終末耗竭，因?yàn)橥ㄟ^(guò) ICB 重新激活 Tex 細(xì)胞仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，而且過(guò)繼轉(zhuǎn)移的 T 細(xì)胞向終末耗竭狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可能會(huì)阻礙其抗腫瘤效力。

DADA 增強(qiáng)了人類CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果

02

為了了解潛在的治療策略，研究人員研究了DADA對(duì)基因工程嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞的影響。研究發(fā)現(xiàn)表明 DADA 使 CAR-T 細(xì)胞具有干細(xì)胞表型。接下來(lái)，研究人員用 DADA 或 DMSO 處理過(guò)的 CAR-T 細(xì)胞接受了多輪表達(dá) CD19 的 Raji 細(xì)胞刺激，以誘導(dǎo)耗竭。與 DMSO 處理的 CAR-T 細(xì)胞相比，DADA 處理導(dǎo)致 PD-1、LAG-3、TIM-3 和 CD39 的表達(dá)降低，同時(shí) IFN-γ、TNF-α 和 GZMB 的表達(dá)增加，包括 CD4+ 和 CD8+ 亞群。此外，當(dāng)從純化的 CD8+ 人類 T 細(xì)胞生成 CAR-T 細(xì)胞時(shí)，也觀察到了類似的改變。這些發(fā)現(xiàn)表明 DADA 可防止 CAR-T 細(xì)胞在持續(xù)抗原刺激下出現(xiàn)終末耗竭。

隨后，研究人員使用 Raji 異種移植模型評(píng)估了 DADA 處理的 CD19 CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤功效。研究結(jié)果表明，DADA 處理的 CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效力、更長(zhǎng)的體內(nèi)持久性/擴(kuò)增以及減少的終末耗竭。總之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 DADA 作為提高 CAR-T 細(xì)胞療法療效的治療策略的潛力。

DADA 增強(qiáng)了人類 CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤效力

結(jié)論

03

本研究揭示了 DADA 在增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫方面的潛力，并通過(guò)增加 Tpex 細(xì)胞群來(lái)提高免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）和過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）免疫療法的效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519765

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