AS|華中農業大學彭貴青教授團隊揭示冠狀病毒劫持宿主CLTC促進雙膜囊泡形成新機制

近日，華中農業大學動物科學技術學院、動物醫學院彭貴青教授團隊研究成果以"Coronavirus Nsp3 Hijacks CLTC to Modulate Autophagosome Nucleation for Promoting DMV Formation and Viral Replication"為題在Advanced Science發表。

冠狀病毒是一類具有廣泛宿主范圍的單股正鏈RNA病毒，不僅威脅人類健康，也嚴重危害動物健康，造成養殖業重大經濟損失；其中豬流行性腹瀉病毒（PEDV）、貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）等動物冠狀病毒可導致動物100%死亡；此外，PDCoV等動物冠狀病毒還具有跨物種傳播潛力，給公共衛生安全帶來嚴峻挑戰。因此，揭示冠狀病毒在動物宿主中的復制機制，對保障養殖業健康發展和公共衛生安全具有重要意義。

冠狀病毒感染細胞后，病毒非結構蛋白nsp3、nsp4等會“劫持”細胞內部分膜結構，將其“改造”成一個病毒復制的堅固“廠房”或“老巢”（雙層囊泡DMV），以確保病毒高效擴增并逃逸免疫監視；但其具體調控機制目前尚不清楚。因此，解析DMV形成機理對于理解冠狀病毒的致病機制和開發抗病毒廣譜性藥物至關重要。

CLTC參與冠狀病毒雙層囊泡形成模式圖

研究團隊另辟蹊徑，以動物冠狀病毒為模型，將熒光蛋白精準標記在DMV關鍵構建病毒蛋白nsp3上，首次實現真實病毒感染下對DMV形成的實時可視化。利用這一新工具，團隊成功鑒定出40個與DMV形成相關的宿主蛋白，其中網格蛋白重鏈（CLTC）被特異性富集于DMV組裝位點，且對多種冠狀病毒（包括人冠狀病毒229E、PEDV、TGEV、MHV、PDCoV等）的復制至關重要。深入研究表明，病毒感染后，病毒蛋白nsp3可劫持CLTC，利用其在自噬成核階段產生的自噬前體膜構建DMV。敲除CLTC可顯著抑制自噬體成核及DMV形成，進而限制病毒復制。

研究不僅成功研發了一個可用于動態觀察和藥物篩選的DMV研究新平臺，更提出了一個全新的抗病毒策略，即通過靶向宿主因子CLTC，阻斷病毒“復制工廠”DMV的組裝，從而抑制病毒增殖。由于CLTC是多種冠狀病毒的共同依賴因子，這一發現為動物冠狀病毒的廣譜藥物研發和抗病育種提供新的靶標。

華中農業大學動物科學技術學院、動物醫學院博士研究生徐娟為論文第一作者，彭貴青教授為論文通訊作者，華中農業大學為通訊作者單位。該研究得到了國家杰出青年科學基金、湖北省自然科學基金創新群體等項目的資助。

論文鏈接： https://doi.org/10.1002/advs.202521626