從“不可成藥”到上百款新藥推進(jìn)研發(fā)！下一代KRAS抑制劑如何為癌癥治療帶來新曙光？

編者按：KRAS為癌癥中常見的突變基因之一。自40多年前被發(fā)現(xiàn)以來，該靶點始終被藥物研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注。隨著多款KRAS靶向療法相繼獲批，針對KRAS抑制劑的研發(fā)持續(xù)升溫，相關(guān)創(chuàng)新路徑也不斷拓展。比如，通過公開渠道梳理，當(dāng)前全球范圍內(nèi)有上百款以KRAS為靶點的新藥管線正處于臨床研究階段。日前，

Cancer Cell

圍繞KRAS抑制劑在癌癥治療中的開發(fā)前景發(fā)表綜述文章。本文即基于該綜述內(nèi)容，并結(jié)合公開資料梳理KRAS抑制劑的研發(fā)趨勢。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續(xù)支持全球合作伙伴加速包括癌癥靶向療法在內(nèi)的各類創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，致力于將更多突破性治療方案帶給全球病患。

在所有腫瘤驅(qū)動基因中，RAS家族是突變頻率高、影響范圍極廣的一類。其中，

KRAS

突變尤為常見。過去數(shù)十年，KRAS一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點。但近年來隨著研發(fā)的突破，多款KRAS G12C抑制劑成功獲批上市，在臨床層面驗證了靶向KRAS的可行性，并為整個RAS靶向新藥研發(fā)領(lǐng)域打開了新的突破口。

然而，隨著這一里程碑進(jìn)展而來的，是療效持續(xù)性方面的挑戰(zhàn)——部分患者在治療初期應(yīng)答有限，即便獲得初步獲益，患者也往往在不久后出現(xiàn)疾病進(jìn)展和耐藥。

研究表明，KRAS抑制劑的耐藥機制呈現(xiàn)高度多樣化。一方面，腫瘤可通過KRAS本身的繼發(fā)性變異進(jìn)行逃逸；另一方面，其也可能繞開KRAS，通過激活其他RAS家族成員或下游信號通路繼續(xù)生長。另外，一些患者并未出現(xiàn)明確的基因?qū)用娓淖儯峭ㄟ^“非基因機制”獲得耐藥，如信號反饋重編程或細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變等，使得耐藥機制更加復(fù)雜。

下一代KRAS抑制劑研發(fā)積極推進(jìn)

針對耐藥性挑戰(zhàn)，產(chǎn)業(yè)界正在加速推進(jìn)下一代KRAS抑制劑研發(fā)。比如，RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib已經(jīng)顯示出積極的初步療效。可同時靶向ON與OFF兩種構(gòu)象狀態(tài)的KRAS G12C抑制劑BBO-8520也于今年初公布積極結(jié)果。

KRAS G12C

突變類型在全部

KRAS

突變中僅占約3%，這意味著，絕大多數(shù)

KRAS

驅(qū)動型腫瘤患者仍無法從現(xiàn)有藥物中獲益。這一現(xiàn)實促使產(chǎn)業(yè)界將研發(fā)重點逐步拓展至更為常見的突變類型，如G12D和G12V。

然而，針對其他

KRAS

突變類型的抑制劑開發(fā)，并非簡單更換靶點即可實現(xiàn)。不同

KRAS

突變在結(jié)構(gòu)特征和生化屬性上存在本質(zhì)差異，使得藥物設(shè)計面臨更復(fù)雜的挑戰(zhàn)。

KRAS G12C

之所以能夠率先實現(xiàn)藥物化突破，關(guān)鍵在于其仍保留一定的GTP水解能力，能夠在GTP結(jié)合的ON狀態(tài)與GDP結(jié)合的OFF狀態(tài)之間實現(xiàn)循環(huán)。這一特性使得藥物可以在KRAS處于OFF狀態(tài)時，與突變引入的半胱氨酸形成共價結(jié)合。

相比之下，KRAS G12D因電荷屬性和構(gòu)象特征，顯著降低了GTP水解能力，使蛋白長期維持在激活狀態(tài)，且缺乏可用于共價結(jié)合的反應(yīng)性基團，使既往以O(shè)FF狀態(tài)為靶點的抑制策略難以起效。KRAS G12V則因引入體積較大的疏水側(cè)鏈，在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域產(chǎn)生更強的空間位阻與構(gòu)象剛性，同樣顯著偏向ON狀態(tài)，進(jìn)一步加大了小分子結(jié)合的難度。

這些差異表明，針對不同KRAS突變類型的藥物研發(fā)，必須在構(gòu)象選擇（ON或OFF）、結(jié)合方式以及分子設(shè)計邏輯上采取差異化策略。

在此背景下，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)備受關(guān)注。其中，RAS（ON）G12D選擇性抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）為進(jìn)展較快的候選藥物之一，其還于今年1月獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療特定

KRAS G12D

突變NSCLC成人患者。另一方面，產(chǎn)業(yè)界也在探索非傳統(tǒng)路徑靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解劑ASP3082，該產(chǎn)品的1期試驗正在進(jìn)行。

針對KRAS G12V的研發(fā)也在持續(xù)推進(jìn)。比如，非共價三元復(fù)合體抑制劑RMC-5127，其可選擇性靶向處于活性構(gòu)象的KRAS G12V突變蛋白。

除針對特定

KRAS

突變類型外，產(chǎn)業(yè)界亦在開發(fā)泛RAS抑制劑，可同時靶向KRASNRASHRAS突變型及野生型蛋白，在患者覆蓋面方面具有顯著潛力。由于臨床耐藥往往通過野生型RAS同工型的代償性激活實現(xiàn)，泛RAS抑制策略在機制層面或更有助于阻斷適應(yīng)性逃逸通路。當(dāng)然，同時抑制多種RAS蛋白所帶來的潛在安全性問題仍需進(jìn)一步驗證。

另一種路徑為KRAS同工型選擇性抑制劑。這類抑制劑旨在覆蓋多種

KRAS

突變及野生型KRAS，同時避免作用于NRAS和HRAS。理論上，該策略可覆蓋約90%的臨床

RAS

突變類型。研究表明，正常細(xì)胞中不同RAS同工型之間存在一定程度的功能補償，故選擇性抑制KRAS可能帶來更優(yōu)的安全窗口。但與此同時，腫瘤可能通過NRAS或HRAS信號補償實現(xiàn)逃逸，因此潛在的耐藥風(fēng)險也可能發(fā)生。值得注意的是，純OFF狀態(tài)抑制劑在部分長期處于GTP激活狀態(tài)的

KRAS

突變中活性有限，因此新一代KRAS同工型選擇性抑制劑正嘗試同時作用于ON與OFF狀態(tài)，以進(jìn)一步拓展?jié)撛谶m應(yīng)人群。

除了上述策略，聯(lián)合治療策略被認(rèn)為有望充分釋放KRAS抑制劑的潛力。通過同時抑制上游信號、下游通路或關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點，有望延緩KRAS抑制劑耐藥的發(fā)生。基于此，產(chǎn)業(yè)界正在探索基于KRAS靶向治療的相關(guān)組合方案。

綜上所述，KRAS靶向治療已實現(xiàn)從概念驗證到體系化拓展的重要跨越。盡管包括耐藥挑戰(zhàn)仍然存在，但這反而推動了科學(xué)界更深入理解KRAS生物學(xué)，進(jìn)而促使治療策略不斷優(yōu)化，從單一突變走向多突變覆蓋，從單一機制拓展至多路徑協(xié)同干預(yù)。對于患者而言，這意味著未來有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。

一體化平臺賦能癌癥新藥開發(fā)

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

在早期研發(fā)階段，藥明康德可助力癌癥靶向藥物從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請到獲得臨床試驗批件的全過程推進(jìn)。例如，針對腦轉(zhuǎn)移，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺已建立多種癌癥腦轉(zhuǎn)移動物模型，包括基于頸內(nèi)動脈注射的模型，可更真實地模擬腫瘤細(xì)胞穿越血腦屏障的生物學(xué)過程，為藥物腦部療效評價提供堅實基礎(chǔ)。

在后續(xù)開發(fā)階段，藥明康德建立了全面的能力，構(gòu)建起了從科學(xué)探索到臨床轉(zhuǎn)化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開發(fā)周期，提高了研發(fā)效率。例如，藥明康德測試業(yè)務(wù)平臺可為合作伙伴提供全面、專業(yè)、系統(tǒng)的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報IND、NDA和BLA。該平臺還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務(wù)，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗及真實世界研究。

KRAS抑制劑的研發(fā)突破是過去數(shù)十年間人類攻堅癌癥的典型代表之一。在此，我們向所有改變癌癥治療的英雄們致敬！藥明康德也期待與業(yè)界的各位同仁一道攜手共進(jìn)，助力合作伙伴包括癌癥新藥在內(nèi)的各類新藥研發(fā)，早日造福更多患者！

參考資料：

[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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