不得了：中國科學家破譯細胞里的“酮體密碼”，發現代謝新開關

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我們身體里的每一個細胞，都是一個無比精密的化工廠。數萬種蛋白質各司其職，而它們的功能，往往會被一種名為“翻譯后修飾”的化學標記所調控。這就像給蛋白質貼上一個“開”或“關”的標簽。

過去幾十年，科學家們破譯了磷酸化、乙酰化等經典“標簽”的語言。但就在2月21日，中國科學院上海藥物研究所黃河課題組在《科學進展》上發表的一項研究，讓我們窺見了一種全新“暗語”——賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac）。他們不僅看清了這種暗語的全貌，還學會了如何“偷聽”它的具體含義 。

要理解這項研究，得先明白什么是“賴氨酸乙酰乙酰化”。

蛋白質由氨基酸組成，賴氨酸是其中一種。細胞代謝會產生各種小分子，比如這次的主角——乙酰乙酸。它是“酮體”的一種。當人饑餓或嚴格生酮飲食時，肝臟就會大量生產酮體給身體供能。

但問題是，Kacac這頂帽子太罕見，長得又和其他修飾很像。過去的研究就像在黑夜中尋找一只戴著特殊帽子的貓，既看不清貓在哪，也不知道帽子長啥樣。

傳統方法難以區分Kacac和其他修飾，因為它們實在太像了。黃河團隊的聰明之處在于，他們抓住了Kacac獨有的化學特征：它含有一個特殊的“酮羰基”。

基于此，他們設計了一種叫“Aca-Bio”的化學探針。這個探針就像一塊經過特殊調校的“分子磁鐵”，能精準識別并緊緊抓住Kacac側鏈，形成一種可逆的“肟鍵” 。

更重要的是，這個抓取過程是可控的。通過改變酸堿度（pH值），科學家可以讓探針抓住修飾，也能讓它松手釋放，實現“可控釋放”。

利用這把新鑰匙，團隊對禁食小鼠的肝臟進行了分析。結果令人振奮：他們一次性鑒定出分布在125個蛋白質上的260個Kacac修飾位點 。這相當于把之前人類已知的Kacac底物庫，一下子擴大了好幾倍。這些位點大量富集在三羧酸循環、酮體生成等核心代謝通路上，暗示Kacac可能在細胞能量工廠的中心區域扮演著關鍵角色。

發現這么多新位點只是第一步。更關鍵的問題是：這些修飾到底有什么用？

為了回答這個問題，團隊祭出了另一項硬核技術——遺傳密碼擴展系統。簡單來說，他們能在活細胞中，在指定的蛋白質的指定位置上，人為地“嵌入”一個Kacac修飾，然后觀察細胞會有什么反應。

他們選擇了酮體生成途徑中的關鍵酶——HMGCS2作為目標。結果發現，當HMGCS2蛋白的第310位賴氨酸帶上Kacac修飾后，酶的活性顯著下降了 。

為什么會這樣？通過結構分析，團隊發現這個修飾就像在酶的活性中心塞進了一個礙手礙腳的“擋路石”，通過空間位阻效應，阻礙了底物的正常結合，從而降低了反應效率。研究團隊巧妙地將其比喻為代謝通路中的一個“分子剎車” 。

這揭示了一個精妙的負反饋調節機制：當酮體生成過多時，多余的乙酰乙酸就會“貼”到生成酮體的關鍵酶上，給生產線降速，防止資源浪費。這是科學家首次在如此精細的尺度上，看清酮體是如何通過蛋白質修飾來“管住”自己的。

過去，蛋白質翻譯后修飾的研究領域長期由歐美實驗室主導，比如乙酰化、磷酸化。但近年來，中國科學家在“代謝物衍生修飾”這個細分賽道上，正展現出極強的開創性。

芝加哥大學的趙英明教授團隊和上海藥物所的黃河課題組，此前已發現了由β-羥基丁酸驅動的“賴氨酸β-羥基丁酰化（Kbhb）”。此次對Kacac的深度解析，是同一團隊在該領域的又一次重要拓展 。

從2023年首次發現Kacac這種修飾類型的存在，到2026年開發出全景式鑒定和精準解析功能的工具，短短不到三年時間，中國科研人員不僅發現了“新大陸”，還繪制了“地圖”，甚至造出了能在這片大陸上精準開墾的“農具” 。

這項研究的突破性在于，它建立了一個通用的技術模式：先用化學探針“廣撒網”發現全局修飾圖譜，再用遺傳編碼系統“點對點”驗證單個位點的功能。這套方法論，未來可用于研究任何由代謝物驅動的修飾，為理解糖尿病、肥胖、癌癥等代謝相關疾病提供了全新的研究視角。

未來，醫生或許能通過調節這種“分子剎車”的松緊，來干預代謝紊亂。而這，正是基礎科學帶來的無限可能。