Cardiology Plus | LDL-C 與直接口服抗凝藥患者顱內出血風險的相關性研究：一項基于真實世界數據的隊列研究

直接口服抗凝藥（DOACs）是血栓栓塞性疾病防治的 “主力軍”，但它像把 “雙刃劍”：降低缺血性卒中（IS）風險的同時，也會升高顱內出血（ICH）隱患。動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是需要口服抗凝藥物（OAC）治療的患者常見的共病，當前指南推薦 ASCVD 患者將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制在 70 mg/dL 以下，卻鮮有研究關注 DOACs 治療患者中 LDL-C 水平與 ICH 的關系。

Cardiology Plus 第三期發表了一篇來自天津醫科大學總醫院雷平教授、楊清教授和周欣教授團隊的一項研究，本研究基于天津市健康醫療大數據平臺，評估并明確了 LDL-C 水平與 DOACs 患者 ICH 風險的劑量反應關系，為臨床平衡獲益與風險提供了關鍵證據。

一、 抗凝治療的 “雙刃劍”：DOACs 的獲益與 ICH 隱憂

DOACs 憑借相對安全性，已成為房顫、靜脈血栓栓塞等疾病中最主流的抗凝方案之一，但臨床實踐中，ICH 風險始終是“懸頂之劍”—— 這種出血并發癥死亡率高、治療手段有限，且東亞人群的發生風險顯著高于其他種族。

更復雜的是，需要抗凝治療的患者常合并 ASCVD，而強化降脂（目標 LDL-C<70 mg/dL）是 ASCVD 的標準防治策略。這就形成了臨床 “兩難”：一邊是降脂帶來的心血管保護，另一邊是低 LDL-C 可能疊加的出血風險。

此前已有研究提示低 LDL-C 與雙聯抗血小板治療（DAPT）患者的出血風險相關，但在 DOACs 人群中的相關證據較為有限，這項研究恰好填補了這一空白。

二、 風險探索的 “工具庫”：這項大型隊列研究如何揭秘？

為厘清 LDL-C 與 DOACs 患者結局的關聯，研究團隊采用 “新用藥者設計”（New-User Design），基于電子健康記錄，最終納入了 24,794 名 DOACs 新用藥者構建隊列，經過 3 年隨訪，記錄到 188 例 ICH 事件、718 例缺血性卒中（IS）事件和 2,472 例死亡。

圖 1. 研究隊列篩選流程

研究通過單變量、多變量調整的限制性立方樣條圖及按 LDL-C<70 vs. ≥70 mg/dL 分層的 Kaplan–Meier 累積發病率曲線、調整 Cox 模型，呈現了 LDL-C 水平與 ICH 風險的關聯，且顯示 LDL-C<70 mg/dL 與 ICH 風險升高有關。

圖 2. 按 LDL-C 水平分層的 ICH 限制性立方樣條圖及累積發病率曲線

三、 關注LDL-C<70 mg/dL 的警戒意義

研究得出的三大核心結論，直接指導臨床實踐，為醫生提供 “風險導航”：

1. 核心預警：LDL-C<70 mg/dL 是接受 DOACs 治療患者 ICH 的獨立危險因素多變量調整后，LDL-C<70 mg/dL 的患者 ICH 風險顯著升高，風險比（HR）=1.58（95% CI：1.11-2.25，P=0.012），意味著該人群中低 LDL-C 患者的 ICH 風險比 LDL-C≥70 mg/dL 者高出 58%。這一結論在競爭風險模型（HR=1.59，P=0.003）和傾向評分匹配（HR=1.69，P=0.015）中均得到驗證，穩定性極強。
2. LDL-C<70 mg/dL與不良結局的關聯多變量 Cox 模型顯示，LDL-C<70 mg/dL與 IS 風險降低相關（HR：0.73，P = 0.007）。此外，LDL-C<70 mg/dL組與 LDL-C≥70 mg/dL 組之間未觀察到統計學顯著的死亡率差異（HR：0.91，P = 0.083）。
3. 亞組普適性：不同人群均需警惕在所有亞組分析中，與LDL-C≥70 mg/dL相比，LDL-C<70 mg/dL始終與ICH 風險增加相關，敏感性分析證實了該關聯的穩健性。

圖 3. LDL-C<70 mg/dL 與 ICH 風險的亞組分析

四、 低 LDL-C 與 ICH 風險的深層關聯

1. 潛在機制：為何低 LDL-C 會升高 ICH 風險？

血管壁保護不足：膽固醇是維持血管壁完整性的 “基石”，低 LDL-C 可能降低血管壁抵抗力，增加血腦屏障通透性，如同 “墻體缺乏鋼筋支撐”，更容易破裂出血。

血小板功能異常：低 LDL-C 可能損害剪切應力依賴的血小板黏附、減少血小板聚集，還會抑制血小板生成，在抑制血栓形成的同時，也降低了出血后的止血能力，如同 “凝血系統的‘剎車’失靈”。

2. 風險分層優化：LDL-C 可增強 DOAC 評分的預測價值

現有 DOAC 評分未納入血脂指標，而將 LDL-C<70 mg/dL 納入后，評分對 ICH 風險的凈重新分類指數（NRI）提升 18.0%，能更精準識別高 ICH 風險患者。

尤其在 DOAC 評分 <6 分的低基線風險人群中，LDL-C 的預測價值更突出，為這類人群的風險評估提供了重要補充。

3. 特殊人群關注：低 LDL-C + 低營養指數風險更高

當 LDL-C<70 mg/dL 與預后營養指數（PNI）降低同時存在時，患者的 ICH 和胃腸道出血風險進一步升高，臨床需關注 “雙重風險因素” 疊加的人群。

五、 未來展望：個體化抗凝與血脂管理的新方向

這項研究為 DOACs 患者的血脂管理提供了全新視角，但仍需在實踐中不斷完善：

1. 臨床實踐優化

對 DOACs 使用者，LDL-C 目標需 “個體化調整”：合并 ASCVD 的患者在追求 <70 mg/dL 強化降脂目標時，需結合 ICH 風險個體化權衡 IS 獲益與出血風險，尤其高齡、合并出血史、低營養狀態的患者，可考慮適當放寬 LDL-C 控制目標。

可將 LDL-C 納入 DOACs 患者的出血風險分層評估，為風險評估提供補充依據。

2. 未來研究方向

動態監測需求：目前研究僅基于基線 LDL-C 數據，未來需納入脂質種類測量，關注 LDL-C 的長期波動對臨床結局的影響，評估動態風險。

多中心驗證：需在其他地區、多民族及更廣泛人群中驗證 LDL-C<70 mg/dL 的風險閾值，確保結論的普適性。

機制探索：進一步明確低 LDL-C 升高 ICH 風險的具體生物學通路，為開發靶向干預措施提供理論依據。

總結

這項基于中國人群的大型真實世界研究表明 LDL-C<70 mg/dL 是 DOACs 治療患者 ICH 的獨立危險因素，打破了 “LDL-C 越低越好” 的絕對認知。

臨床實踐中，對于需長期使用 DOACs 的患者，應將 LDL-C 作為出血風險分層的重要指標，個體化制定血脂控制目標，在缺血保護與出血安全之間找到最佳平衡點。未來隨著更多證據積累，LDL-C 有望正式納入 DOACs 出血風險評估體系，推動抗凝治療從 “標準化” 走向 “精準化”。

引用本文：Liu, Yuanyuan1,2,3; Liu, Hangkuan1; Li, Linjie1; Aa, Geru1; Huang, Chuanyi1; Fang, Yiwen1; Li, Dai4; Yu, Xuefang1; Richards, Arthur Mark5,6,7; Tan, Huay Cheem6,8; Foo, Roger Sik-Yin5; Li, Yongle1; Wang, Xin9; Lei, Ping4,*; Yang, Qing1,*; Zhou, Xin1,*. Low-density lipoprotein cholesterol and intracranial hemorrhage risk in patients on direct-acting oral anticoagulants. Cardiology Plus 10(3):p 172-182, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000133

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