重磅綜述！東北大學黃永業&國科溫州研究院吳敏團隊系統闡述癌癥神經科學：信號通路與癌癥新治療策略

長期以來，癌癥被視為一種局部組織異常增殖的疾病。然而，近日東北大學黃永業&國科溫州研究院吳敏團隊發表于國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的最新綜述文章《Cancer neuroscience: signaling pathways and new therapeutic strategies for cancer》，系統闡述了一個顛覆性的觀點：神經系統是腫瘤微環境中不可或缺的活躍組成部分，它通過分泌信號、形成突觸甚至構建電網絡，直接驅動癌癥的生長、侵襲和轉移。 這一新興的“癌癥神經科學”領域，正為抗癌治療開辟前所未有的全新戰場。

癌癥神經科學的代表性發現與歷史里程碑時間線對照圖

神經系統：從“旁觀者”到“關鍵參與者”

癌癥神經科學核心概念示意圖

傳統上，神經在腫瘤中的作用常被簡化為疼痛感知或受壓迫的對象。但該綜述整合近年的突破性研究指出，神經與癌癥之間存在廣泛而活躍的“雙向對話”。在包括腦瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等多種實體瘤中，癌細胞會主動招募并包裹神經纖維，甚至誘導新神經生長。

更驚人的是，在某些腦瘤中，癌細胞能像神經元一樣形成功能性的“神經元-膠質瘤突觸”，直接接收來自神經元的電化學信號。這些信號，如谷氨酸釋放引發的興奮性電流，能夠顯著促進癌細胞的增殖和侵襲。研究表明，使用AMPA受體抑制劑阻斷此類突觸信號，可有效抑制腫瘤生長。

癌細胞命運決定的內在機制

“化學信使”與“細胞編程”：多維度驅動癌癥

神經系統與癌癥之間的相互作用

除了直接的突觸連接，神經系統還通過分泌一系列“化學信使”遠程遙控癌癥進程：

• 神經遞質：去甲腎上腺素（壓力相關的激素）可通過激活腫瘤細胞或周圍血管上的β-腎上腺素能受體，促進血管新生，為腫瘤“輸血送糧”。在乳腺癌中，它還能與HER2受體形成正反饋環路，驅動腫瘤進展。血清素（5-HT）則被發現可促進結直腸癌干細胞的自我更新。

• 神經營養因子：腫瘤細胞分泌的神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）等，不僅為神經生長提供營養，還能反作用于腫瘤自身，激活促生存通路（如PI3K-mTOR），形成惡性循環。

• 神經肽與代謝物：疼痛神經釋放的降鈣素基因相關肽（CGRP）可促進胃癌轉移。腫瘤代謝產物乳酸，除了作為能量底物，還能像信號分子一樣影響基因表達和神經可塑性。

參與神經系統-癌癥相互作用的分子

神經-免疫-癌癥“三角同盟”：讓免疫系統失靈

神經元-免疫-腫瘤微環境中的相互作用與癌細胞命運決定

文章強調，神經系統對癌癥的影響很大程度上通過調節免疫系統實現，形成一個復雜的“神經-免疫-腫瘤”微環境。

壓力或神經信號可誘導髓源性抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞等免疫抑制性細胞聚集，并削弱具有殺傷功能的CD8+ T細胞活性，為腫瘤創造“免疫豁免”環境。

感覺神經元釋放的CGRP能直接導致CD8+ T細胞耗竭，使其喪失攻擊黑色素瘤的能力。這種免疫調節揭示了為何長期心理壓力和慢性應激被證實與癌癥不良預后密切相關。

從基因到療法：新興的干預策略

癌癥神經科學中由Myc主導的調控網絡

基于這些機制，靶向“神經-癌癥”對話的療法展現出巨大潛力：

• “斷神經”療法：手術或化學方法切斷支配腫瘤的交感神經，或使用β-受體阻斷劑 阻斷腎上腺素能信號，在臨床前模型中已被證明能有效抑制前列腺癌、乳腺癌等多種癌癥的進展和轉移。

• 靶向關鍵分子：針對促進突觸形成的NLGN3蛋白、神經營養因子受體TrkB、谷氨酸受體等開發的抑制劑，正在成為研究熱點。

• RNA與基因療法：利用反義寡核苷酸或mRNA技術，精準干擾腫瘤細胞中與神經相互作用相關的關鍵基因，或遞送調節神經活性的分子，是極具前景的新方向。特別是基于mRNA的疫苗平臺，有望編碼腫瘤特異性神經相關抗原，誘導免疫系統發起攻擊。

• 關注生活干預：研究證實，通過藥物或行為干預管理慢性壓力、改善情緒，可能通過調節神經內分泌免疫軸，成為有益的輔助治療手段。

挑戰與未來：邁向精準神經腫瘤學

盡管前景廣闊，將癌癥神經科學轉化為臨床仍面臨挑戰。不同腫瘤的神經支配類型和程度存在特異性，需要開發精準的診斷工具來識別哪些患者能從神經靶向療法中獲益。此外，如何避免治療對正常神經功能造成損傷，也是藥物設計的關鍵。

癌癥不再是一個孤立的“叛亂島嶼”，而是一個被神經網絡深刻影響和支撐的“非法據點”。理解并切斷這些支持性的神經連接，為我們提供了聯合傳統療法、克服治療抵抗和預防轉移的全新武器庫。 隨著研究的深入，針對個體腫瘤的“神經特征”進行精準干預，有望成為下一代癌癥治療的核心策略之一。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02364-y

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